선택성이 뛰어난 Hexokinase 2 억제제의 발견

Discovery of a Novel 2,6-Disubstituted Glucosamine Series of Potent and Selective Hexokinase 2 Inhibitors

GSK에서는 간, 신장, 자궁내막, 췌장 등의 암에서 특히 중요한 작용을 하는 것으로 알려진 hexokinase 2 (HK2)의 억제제를 HTS에서 발견된 Hit인 cinnamoyl glucosamine (IC₅₀ 6.3 uM)의 유도체 합성과 관련된 연구를 통하여 1,000 배 가까이 효능이 향상되고 HK1에 대한 선택성이 100 배 이상인 glucosamine의 disulfonamide 유도체 (IC₅₀ 7.9 nM)를 발견하였다. 이 구조는 구조-활성 관계가 X-ray 결정구조와 잘 부합하며 “induced-fit” conformation으로 결합함을 확인하였고 또한 이들 유도체는 암세포에서 glycolysis를 억제함도 확인하였다.

ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 217?222.

DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5b00214