연구동향
크레소마이신(Cresomycin): 다제내성 박테리아에 탁월한 효과를 보이는 신규 항생제 (Science, 2024)
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관리자
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2024-03-13 14:55
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전세계적으로 현재 사용되고 있는 대부분의 항생제에 대하여 저항성을 가지는 항생제 내성균(슈퍼박테리아)의 발현 및 확산은 인류의 건강에 심각한 위협이 되고 있다. 실제 2019년 한해에만 항생제 저항성(Antimicrobial resistance: AMR)으로 인한 사망자는 약 127만명으로 추산되며 새로운 항생제가 개발되지 않으면 2050년에는 AMR에 의한 사망자수가 약 1000만명에 이를 것으로 예측되어 연간 820만명인 암 사망자를 추월해 인류에게 가장 큰 위협이 될 것으로 전망되고 있다.
따라서 기존 항생제 내성 박테리아를 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 항생제의 개발이 시급하다. 또한 2017년 세계보건기구(WHO)는 세계적인 항생제 내성균 증가의 대응 방안으로 신규항생제 연구개발 촉진을 목표로 전세계적 ‘최우선 병원균 목록’(global priority pathogens list, global PPL)을 작성하고 슈퍼버그 12종을 선정 발표하였다.
출처: WHO, Global Priority List of Antibiotic-Resistant Bacteria to Guide Research,Discovery, and Development of New Antibiotics, 2017.2.27. 생명공학정책연구센터 2017.3.30.
2024년, Harvard 대학 Andrew G. Myers 교수와 Illinois(Chicago) 대학 Yury S. Polikanov 교수 공동연구팀은 Gram-positive & Gram-negative 박테리아 모두에게 효과적이며, 특히 MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), VRE(Vancomycin-resistant Enterococcus), CRE(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae) 등 WHO PPL에 포함된 대부분의 심각한 내성균에도 in vitro & mice에서 탁월한 효과가 있는 새로운 항생제를 개발하여 발표하였다.
연구진은 천연물에서 유래한 Lincosamide 계열 항생제인 Clindamycin(FDA approval, 1970)의 구조를 기반으로 하여 각 부분의 구조를 체계적으로 변화시키며 유도체들을 합성(component-based chemical synthesis)하여 구조-활성 관계 연구를 통하여 새로운 항생제인 Cresomycin을 개발하였다. Cresomycin은 박테리아의 리보솜(Ribosome)에 결합하여 단백질 합성을 저해하여 항생 효과를 나타낸다.
연구진은 Clindamycin의 구조에서 윗부분인 aminooctose 부분과 아래쪽의 aminoacyl 부분 중에서 먼저 아래쪽 aminoacyl의 proline residue를 bicyclic oxepanoprolinamide로 바꾼 화합물인 Iboxamycin(IBX)가 gram-positive & gram-negative 박테리아 및 여러 가지 다제 내성균에 우수한 약효를 보인다는 사실을 발견하여 2021년 Nature에 발표한 바 있다. (Nature, 2021. 바로가기) 이후 연구진은 Iboxamycin와 박테리아 리보솜과 결합형태에 관한 연구를 계속하며 Iboxamycin의 구조에서 윗부분인 aminooctose 부분에 집중하여 구조변화를 진행한 결과 aminooctose 부분을 rigid한 bridged macrobicyclic 구조로 바꾼 Cresomycin(CRM)을 합성하였다. Cresomycin(CRM)은 여러 gram-positive & gram-negative 박테리아 및 WHO PPL에 포함된 대부분의 심각한 내성균에도 in vitro & mice에 대하여 Iboxamycin(IBX) 보다 더욱 탁월한 효과를 보이는 것으로 나타났다. (아래 Table 참조) (Science, 2024. 바로가기)
또한 연구진은 DFT 계산(Density Function Theory)과 Cresomycin의 용액상 구조(1H-NOESY), 고체상 X-ray 구조 및 타깃인 박테리아 리보솜과 결합된 X-ray 구조연구를 통하여 conformational restriction 구조를 가진 Cresomycin이 타깃인 리보솜과 최적의 결합을 함으로써 내성균에 대한 약효를 나타낸다는 사실을 밝혔다.
따라서 기존 항생제 내성 박테리아를 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 항생제의 개발이 시급하다. 또한 2017년 세계보건기구(WHO)는 세계적인 항생제 내성균 증가의 대응 방안으로 신규항생제 연구개발 촉진을 목표로 전세계적 ‘최우선 병원균 목록’(global priority pathogens list, global PPL)을 작성하고 슈퍼버그 12종을 선정 발표하였다.
<신규 항생제 개발이 시급한 최우선 병원균 리스트 (WHO 선정 PPL )>
종(species)과 내성 유형에 따라 병원균을 그룹화하고 신규 항생제가 필요한 시급성 정도에 따라 3개 범주(critical, high, medium)로 구분함출처: WHO, Global Priority List of Antibiotic-Resistant Bacteria to Guide Research,Discovery, and Development of New Antibiotics, 2017.2.27. 생명공학정책연구센터 2017.3.30.
2024년, Harvard 대학 Andrew G. Myers 교수와 Illinois(Chicago) 대학 Yury S. Polikanov 교수 공동연구팀은 Gram-positive & Gram-negative 박테리아 모두에게 효과적이며, 특히 MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), VRE(Vancomycin-resistant Enterococcus), CRE(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae) 등 WHO PPL에 포함된 대부분의 심각한 내성균에도 in vitro & mice에서 탁월한 효과가 있는 새로운 항생제를 개발하여 발표하였다.
연구진은 천연물에서 유래한 Lincosamide 계열 항생제인 Clindamycin(FDA approval, 1970)의 구조를 기반으로 하여 각 부분의 구조를 체계적으로 변화시키며 유도체들을 합성(component-based chemical synthesis)하여 구조-활성 관계 연구를 통하여 새로운 항생제인 Cresomycin을 개발하였다. Cresomycin은 박테리아의 리보솜(Ribosome)에 결합하여 단백질 합성을 저해하여 항생 효과를 나타낸다.
연구진은 Clindamycin의 구조에서 윗부분인 aminooctose 부분과 아래쪽의 aminoacyl 부분 중에서 먼저 아래쪽 aminoacyl의 proline residue를 bicyclic oxepanoprolinamide로 바꾼 화합물인 Iboxamycin(IBX)가 gram-positive & gram-negative 박테리아 및 여러 가지 다제 내성균에 우수한 약효를 보인다는 사실을 발견하여 2021년 Nature에 발표한 바 있다. (Nature, 2021. 바로가기) 이후 연구진은 Iboxamycin와 박테리아 리보솜과 결합형태에 관한 연구를 계속하며 Iboxamycin의 구조에서 윗부분인 aminooctose 부분에 집중하여 구조변화를 진행한 결과 aminooctose 부분을 rigid한 bridged macrobicyclic 구조로 바꾼 Cresomycin(CRM)을 합성하였다. Cresomycin(CRM)은 여러 gram-positive & gram-negative 박테리아 및 WHO PPL에 포함된 대부분의 심각한 내성균에도 in vitro & mice에 대하여 Iboxamycin(IBX) 보다 더욱 탁월한 효과를 보이는 것으로 나타났다. (아래 Table 참조) (Science, 2024. 바로가기)
또한 연구진은 DFT 계산(Density Function Theory)과 Cresomycin의 용액상 구조(1H-NOESY), 고체상 X-ray 구조 및 타깃인 박테리아 리보솜과 결합된 X-ray 구조연구를 통하여 conformational restriction 구조를 가진 Cresomycin이 타깃인 리보솜과 최적의 결합을 함으로써 내성균에 대한 약효를 나타낸다는 사실을 밝혔다.
Table : 다제 내성균에 대한 Cresomycin(CRM) 및 Iboxamycin(IBX)과 기존 약제들과의 활성비교, MICs (ug/mL) (In vitro efficacy of Cresomycin(CRM) against MDR bacteria.)
작성: 이현규(한국화학연구원)
참고문헌