연구동향
전이금속 촉매 사용없이 Phenol(Ar-OH) 화합물을 Aniline(Ar-NHR) 화합물로 변환하는 유용한 방법 (JACS, 2024)
작성자
관리자
작성일
2024-03-11 13:45
조회
293
탄소-질소(C-N) 결합을 가지는 화합물은 생리활성을 가지는 의약, 농약 및 다양한 유기화합물질에서 빈번하게 발견되는 매우 중요한 화합물이며 특히 Aniline(Ar-NHR) 화합물은 최근 발표되는 의약화학 특허의 약 40%에 포함되어 있으며, 2022년 FDA에서 승인된 17종의 저분자 약물중 11종이 Aniline 구조를 포함하고 있기도 하다.
그러므로 탄소-질소(C-N) 결합을 합성하는 C-N coupling 반응은 매우 중요하며, 특히 1990년대부터 팔라듐(Pd) 등의 전이금속(transition-metal) 촉매를 이용한 C-N coupling 반응이 개발되어 널리 사용되고 있다. 그러나 이러한 반응은 (1) 고가의 전이금속 촉매를 사용하여야 하며 (최종화합물에서 전이금속 잔재를 완전히 제거해야하는 문제도 있음), (2) air and/or moisture senstive 한 경우도 많고, (3) 전이금속보다 더 고가의 ligand가 필요한 경우도 있다. 또한 이러한 반응은 대부분 탄소-할로겐(C-X) 결합을 가진 화합물로부터 amine을 반응시켜 aniline 화합물을 합성하는 경우는 많지만 Phenol(Ar-OH) 화합물로부터 직접 Aniline(Ar-NHR) 화합물을 합성하는 예는 거의 없다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 전이금속 촉매를 사용하지 않고 수분과 공기의 영향도 받지 않으면서 쉽게 구할 수 있는 시약을 사용하여 Phenol(Ar-OH) 화합물을 Aniline(Ar-NHR) 화합물로 변환시킬 수 있는 유용한 방법이 개발되어 보고되었다. (JACS, 2024. 바로가기)
본 반응의 핵심은 쉽게 구할 수 있는 2,3-dichloro-5,6-dicyanopyrazine을 coupling agent로 사용하여 phenol의 C-O 결합을 amine 과 반응시켜 C-N 결합을 형성하게 하여 다양한 aniline 화합물을 합성하는 것이다. Coupling agent로 사용되는 2,3-dichloro-5,6-dicyanopyrazine 화합물은 공기에 안전한 결정성 고체이며 $1.3/mmol의 가격으로 구입할 수 있다.
아래 반응 모식도(그림 1)에서 보듯이 phenol to aniline 반응은 3단계로 진행 되지만one-pot에서 간편하게 진행된다.
1 단계. R-NH2 와 coupling agent 와의 1st SNAR 반응 -> 중간체 형성
2 단계. 중간체와 Ar-OH와의 2nd SNAR 반응 및 Smiles rearrangement에 의한 C-N 결합형성
3 단계. Zn/AcOH 사용 coupling agent 인 pyrazine 부분 제거 -> aniline(Ar-NHR) 분리
그림 1. 반응 모식도 (Design of a transition-metal-free cross-coupling reaction)
그림 2. C−N Coupling of Phenols and Primary Amines
추가적으로, 판매되고 있는 시약인 2-NH2(그림 3)를 사용하여 Phenol 의 –OH 기를 –NH2기로 바로 변환하는 반응도 소개하고 있다.
그림 3. Deoxyamination of Phenols to Primary Anilines
Transition-Metal-Free C−N Cross-Coupling Enabled by a Multifunctional Reagent
그러므로 탄소-질소(C-N) 결합을 합성하는 C-N coupling 반응은 매우 중요하며, 특히 1990년대부터 팔라듐(Pd) 등의 전이금속(transition-metal) 촉매를 이용한 C-N coupling 반응이 개발되어 널리 사용되고 있다. 그러나 이러한 반응은 (1) 고가의 전이금속 촉매를 사용하여야 하며 (최종화합물에서 전이금속 잔재를 완전히 제거해야하는 문제도 있음), (2) air and/or moisture senstive 한 경우도 많고, (3) 전이금속보다 더 고가의 ligand가 필요한 경우도 있다. 또한 이러한 반응은 대부분 탄소-할로겐(C-X) 결합을 가진 화합물로부터 amine을 반응시켜 aniline 화합물을 합성하는 경우는 많지만 Phenol(Ar-OH) 화합물로부터 직접 Aniline(Ar-NHR) 화합물을 합성하는 예는 거의 없다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 전이금속 촉매를 사용하지 않고 수분과 공기의 영향도 받지 않으면서 쉽게 구할 수 있는 시약을 사용하여 Phenol(Ar-OH) 화합물을 Aniline(Ar-NHR) 화합물로 변환시킬 수 있는 유용한 방법이 개발되어 보고되었다. (JACS, 2024. 바로가기)
본 반응의 핵심은 쉽게 구할 수 있는 2,3-dichloro-5,6-dicyanopyrazine을 coupling agent로 사용하여 phenol의 C-O 결합을 amine 과 반응시켜 C-N 결합을 형성하게 하여 다양한 aniline 화합물을 합성하는 것이다. Coupling agent로 사용되는 2,3-dichloro-5,6-dicyanopyrazine 화합물은 공기에 안전한 결정성 고체이며 $1.3/mmol의 가격으로 구입할 수 있다.
아래 반응 모식도(그림 1)에서 보듯이 phenol to aniline 반응은 3단계로 진행 되지만one-pot에서 간편하게 진행된다.
1 단계. R-NH2 와 coupling agent 와의 1st SNAR 반응 -> 중간체 형성
2 단계. 중간체와 Ar-OH와의 2nd SNAR 반응 및 Smiles rearrangement에 의한 C-N 결합형성
3 단계. Zn/AcOH 사용 coupling agent 인 pyrazine 부분 제거 -> aniline(Ar-NHR) 분리
그림 1. 반응 모식도 (Design of a transition-metal-free cross-coupling reaction)
그림 2. C−N Coupling of Phenols and Primary Amines
추가적으로, 판매되고 있는 시약인 2-NH2(그림 3)를 사용하여 Phenol 의 –OH 기를 –NH2기로 바로 변환하는 반응도 소개하고 있다.
그림 3. Deoxyamination of Phenols to Primary Anilines
편집: 이현규 (한국화학연구원)
참고문헌(바로가기): J. Am. Chem. Soc. 2024, ASAP.Transition-Metal-Free C−N Cross-Coupling Enabled by a Multifunctional Reagent