전 세계적으로 블록버스트가 예상되는 '신약후보물질 TOP 10' 선정발표 (Fierce Biotech, 2023.9)

2023년 9월, 글로벌 제약·바이오 시장분석 기관인 피어스 바이오텍(Fierce Biotech) (바로가기)은 전 세계에서 가치가 가장 높을 것으로 예상되는 ‘신약 파이프라인 TOP 10’을 발표했다. 신약 파이프라인 TOP 10은 글로벌 의약품 시장 조사기관인 이밸류에이트 파마(Evaluate Pharma)의 2023년 연례 보고서(바로가기)를 바탕으로 선정되었다.

선정된 약물들을,

타깃 질환별로 보면, 예상외로 항암제는 2건(Dato-DXd, tiragolumab) 밖에 없으며 대신 다양한 질환을 표적으로 하는 약물들로 구성되어 있다. 알츠하이머(donanemab)와 조현병(KarXT)과 같은 신경 퇴행성 및 정신 질환에 대한 약물, 폐동맥 고혈압과 같이 특정 유형의 고혈압 치료 약물(sotatercept), 비알코올성 지방간염(resmetirom), 비만(CagriSema), 비대성 심근증(Aficamten) 등의 질환과 거대세포바이러스 백신(mRNA-1647)이 포함되어 있다.

약물 유형별로 보면, 저분자 화합물 약제 4건, 항체신약 2건, ADC 1건, 융합단백질 1건, 호르몬 유사체 1건, 백신 1건으로 구성되어 있다.

아래에 TOP 10에 선정된 약물들을 구조 및 작용기전과 함께 소개한다.

 

1. 소타터셉트(Sotatercept) - 미국 Merck & Co.

적응증: 폐동맥 고혈압 치료제 (Pulmonary arterial hypertension)

현재 순가치: 116억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 26억 달러)

개발단계: Phase 3/Filed (출시 예정: Early 2024)

작용기전 & 약물유형: Sotatercept는 폐동맥 고혈압(PAH)을 치료하기 위해 개발된 약물이다.

PAH는 폐로 혈액을 공급하는 혈관인 폐동맥의 혈압이 정상보다 높아지는 질환으로 폐동맥의 압력이 높아지면 폐로 혈액이 원활하게 공급되지 못해 호흡곤란, 어지럼증, 실신 등의 증상이 나타날 수 있다. 그러나 현재까지 마땅한 치료제가 없는 실정이다.

Sotatercept는 액티빈 수용체 IIA (ACVR2A: activin receptor type IIA)와 인간 IgG Fc 도메인이 결합된 융합단백질이다. ACVR2A는 액티빈(activin)과 성장분화인자(growth differentiation factor, GDF)를 인식하는 수용체. Sotatercept는 ACVR2A와 결합하여 활성인자와 GDF가 세포에 작용하는 것을 방지한다. 이는 PAH 환자의 폐동맥의 혈관벽을 두껍게 하고 좁아지는 것을 막는 데 도움이 된다. 이 약제는 2021년 Merck가 액셀러론 파마(Acceleron Pharma)를 115억 달러에 인수하면서 확보하였다.

Merck는 Sotatercept가 현재 글로벌 매출액 1위인 키트루다 정도의 예상가치를 가질 수 있다고 예상하고 있다.

 

2. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) - 일본 Daiichi Sankyo & 영국 AstraZeneca

적응증: 폐암 치료 (Lung cancer)

현재 순가치: 115억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 26억 달러)

개발단계: Phase 3 (출시 예정: N/A)

작용기전 & 약물유형: Dato-DXt는 TROP2 단백질을 표적으로 하는 항체-약물 접합체(ADC: antibody-drug conjugate)이다. TROP2 단백질은 비소세포폐암(NSCLC), 유방암, 자궁경부암과 같은 여러 암세포에서 과발현되어 있다.

Dato-DXt는 TROP2 IgG1 단일클론 항체에, 엑세테칸(exatecan: topoisomerase I inhibitor) 유도체인 DXd 페이로드를 tetrapeptide 기반의 cleavable linker를 통해 연결한 ADC로, 현재 유방암, 폐암과 같은 TROP2를 발현하는 암종을 대상으로 한 10여개의 임상시험이 진행되고 있다.

Dato-DXt는 엔허투(Enhertu)를 잇는 차세대 항암치료제가 될 것이라는 평가를 받고 있다.

 

3. 카그리세마(CagriSema) - 덴마크 노보 노디스크 (Novo Nordisk)

적응증: 비만치료 (Obesity)

현재 순가치: 113억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 19억 달러)

개발단계: Phase 3 (출시 예정: N/A)

작용기전 & 약물유형: Long-acting amylin 유사체인 Cagrilintide(stable, lipidated long-acting amylin analogue)와 once-weekly GLP-1R 효능제인 Semaglutide 병용 약물.

올해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2023)에서 공개된 2형 당뇨병에 대한 임상2상 결과, Cagrilintide와 Semaglutide 복합제인 카그리세마(CagriSema)를 사용한 치료효과가 각 약물을 단독으로 사용한 치료효과보다 혈당개선과 체중감소 효과가 우수하다는 것이 확인되었다.

카그리세마는 당뇨병이 없는 과체중 또는 비만 환자 대상 임상2상에서 의미 있는 체중 감량 효과를 입증했을 뿐만 아니라 세마글루타이드보다 체중을 더 줄이는 것으로 조사됐다.

32주째 평균 체중감소량 : 카그리세마군 15.6%로 세마글루타이드 단독 (5.1%), 카그릴린타이드 단독 (8.1%)보다 체중감소 효과가 우수함. 카그리세마군의 체중 10% 이상 감소 도달률은 71%였다 (바로가기).

약물구조(바로가기)



 

4. 도나네맙(donanemab) - 미국 릴리 (Eli Lilly)

적응증: 알쯔하이머 치료 (Alzheimer Disease)

현재 순가치: 88억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 21억 달러)

개발단계: Phase 3/Filed (출시 예정: FDA decision due end of 2023)

작용기전 & 약물유형: 알츠하이(AD: Alzheimer's disease)는 뇌에 아밀로이드 베타(amyloid-beta(Aβ)) 단백질이 축적되어 발생하는 신경퇴행성 질환으로 Donanemab은 AD 치료를 위해 개발 중인 항체로 아밀로이드 베타 단백질을 표적으로 한다.

인간화된 항-Aβ 단일클론 항체인 Donanemab은 Aβ 단백질에 결합하여 세포 안으로 들어가 Aβ 단백질의 분해를 촉진하며 또한 Aβ 단백질의 응집을 방지하여 신경세포의 손상을 예방한다. Donanemab은 임상 3상 시험에서 AD 환자의 인지 기능과 기억력 개선을 확인하였으며, 2023년 7월 미국 FDA에 승인을 신청하였다.

 

5. KarXT – 미국 카루나 (Karuna Therapeutics) & 중국 자이랩 (Zai Lab)

적응증: 조현병 (Schizophrenia)

현재 순가치: 84억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 28억 달러)

개발단계: Phase 3/Filed (출시 예정: Second half of 2024)

작용기전: KarXT는 릴리가 부작용 때문에 개발을 중단한 자노멜린(xanomeline)을 인수하여 카루나 제약이 개발 중인 정신분열증(조현병) 치료제 후보약물로 무스카린 M4/M1 작용제인 자노멜린(xanomeline)과 항콜린 작용제인 트로스피움(trospium) 복합제이다. 자노멜린은 도파민 수용체를 활성화하여 정신분열증의 증상을 개선하고 트로스피움은 콜린 수용체를 차단하여 정신분열증의 부작용을 줄이는 것으로 알려져 있다.

2023년 3월에 발표된 임상 3상 시험 결과에 따르면, KarXT는 기존 치료제인 리튬이나 아리피프라졸에 비해 정신분열증의 증상을 뚜렷하게 개선하는 것으로 나타났다.

약물구조

 

6. mRNA-1647 – 미국 모더나 (Moderna)

적응증: CMV 백신 (Cytomegalovirus)

현재 순가치: 71억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 15억 달러)

개발단계: Phase 3 (출시 예정: N/A)

작용기전 & 약물유형: mRNA-1647은 모더나에서 개발 중인 사이토메갈로바이러스 (CMV) 예방용 mRNA 백신이다. CMV는 전 세계적으로 약 50%의 성인이 감염된 것으로 추정되는 흔한 바이러스로, 감염 시 신생아, 면역 저하자, 임산부에게 심각한 합병증을 유발할 수 있다.

mRNA-1647은 CMV의 표면에 있는 두 가지 항원을 코딩하는 mRNA를 포함하고 있다. 이 백신을 투여하면 우리 몸의 세포가 이 항원을 생성하고, 이를 통해 면역 체계가 CMV에 대한 항체를 생성하게 된다.

mRNA-1647은 임상 2상 시험에서 안전성과 유효성이 입증되었다. 2상 시험에서 mRNA-1647을 접종받은 참가자는 위약을 투여받은 참가자에 비해 CMV에 대한 중화 항체 수치가 100배 이상 증가했다.

mRNA-1647은 현재 임상 3상 시험이 진행 중이며 2024년 출시를 목표로 하고 있다.

 

7. 입타코판(Iptacopan) - 스위스 노바티스 (Novartis)

적응증: 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)

현재 순가치: 62억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 11억 달러)

개발단계: Phase 3/Filed (출시 예정: Submitted to FDA/EU in Q2)

작용기전: 입타코판(iptacopan)은 노바티스가 개발 중인 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) 치료제이다. PNH는 적혈구가 불안정해져 파괴되는 질환으로, 적혈구 수치가 낮아지면서 빈혈, 혈색소뇨, 혈전, 골수기능 부전증 등의 증상을 유발한다.

입타코판은 보체계의 대체경로(alternative complement pathway)에서 작용하는 C5 보체인자 B(CFB)를 저해하여 보체 활성화를 억제하는 작용기전을 가지고 있다. 보체는 면역 반응에 관여하는 단백질로, PNH의 경우 보체가 비정상적으로 활성화되어 적혈구를 공격하게 되는데 입타코판은 이러한 보체 활성화를 억제하여 적혈구 파괴를 막고 빈혈을 개선한다.

C5 보체 억제제는 현재 PNH에 대한 치료 표준으로, AZ의 솔리리스(eculizumab) 및 울토미리스(ravulizumab)가 있지만 이들 약물은 C5 보체 억제 기전이 과잉 활성화될 경우, 빈혈 및 혈전 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.

또한, 입타코판은 PNH 치료에 있어 최초의 경구용 약제로 기존의 정맥주사제형 치료제인 솔리리스(eculizumab) 및 울토미리스(ravulizumab)에 비해 복용편의성이 높다는 장점이 있다.

약물구조

 

8. 레스메티롬(Resmetirom) – 미국 마드리갈 (Madrigal Pharmaceuticals)

적응증: 경구용 비알콜성 지방간염 치료제 (NASH: Nonalcoholic Steatohepatitis)

현재 순가치: 60억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 22억 달러)

개발단계: Phase 3/Filed (출시 예정: Submitted to FDA in Q2)

작용기전: Resmetirom은 경구용 비알코올성 지방간염(NASH: Nonalcoholic Steatohepatitis) 치료제로 개발중인 약물이다. NASH는 간에 지방이 축적되고 염증이 발생하여 섬유화가 진행되는 질환으로, 단순히 간에 지방이 축적되는 지방간과는 달리 간 내 염증 및 섬유화를 특징으로 하며, 환자의 20%는 간경화 또는 간암까지 진행하는 것으로 알려져 있다. 간 기능 이상이 가장 흔한 원인 중 하나이지만, 아직까지 허가된 NASH 치료제는 아직 없다.

Resmetirom은 간에 존재하는 갑상선 호르몬 수용체인 THR-β의 활성을 증가시켜 지방 축적과 염증을 억제하는 작용을 한다. THR-β는 지방 대사에 중요한 역할을 하는 단백질로, 활성이 감소하면 지방이 간에 축적되고 염증이 발생한다.

Resmetirom은 임상 3상 연구에서 NASH 환자의 간 지방량, 염증, 섬유화를 유의하게 감소시키는 효과를 보였으며 LDL 콜레스테롤을 낮추는 효과도 보였다.

마드리갈은 올해 7월, 간 섬유증이 있는 NASH 환자의 치료를 위한 Resmetirom의 FDA 승인신청(NDA) 하였다.

약물구조

 

9. 아피캄텐(Aficamten) - 미국 사이토키네틱스 (Cytokinetics)

적응증: Hypertrophic Cardiomyopathy (비대성 심근병증)

현재 순가치: 44억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 17억 달러)

개발단계: Phase 3 (출시 예정: N/A)

작용기전: 아피캄텐(aficamten)은 비대성 심근병증(HCM: Hypertrophic Cardiomyopathy) 치료를 위하여 개발중인 경구용 약물이다. 비대성 심근병증(HCM)은 좌심실 대동맥판 협착증이나 고혈압과 같은 다른 증세 없이 좌심실벽이 두꺼워지는 질환이다. 비대성 심근병증 치료제로는 지난해 4월 승인을 받은 BMS의 캄지오스(Camzyos)가 있다.

아피캄텐(aficamten)은 캄지오스(Camzyos)와 유사하게 심장 내에서 마이오신(myosin, 심장 근육 세포의 수축을 유도하는 단백질)을 저해하는 작용기전을 가진다. 과도한 마이오신 단백질과 근육을 구성하는 단백질인 액틴의 교차결합 형성을 억제해 심근의 수축 및 좌심실 비대증을 감소시키는 작용을 한다.

약물구조

 

10. 티라골루맙(Tiragolumab) – 스위스 로슈 (Roche) & 일본 주가이 (Chugai Pharm)

적응증: 면역 항암제 (Cancer immunotherapy)

현재 순가치: 48억 달러 (2028년 글로벌 매출 예상액: 10억 달러)

개발단계: Phase 3 (출시 예정: N/A)

작용기전 & 약물유형: 티라골루맙(tiragolumab)은 로슈가 개발중인 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor) 이다. 면역관문억제제는 암세포가 면역체계의 공격을 피하도록 돕는 단백질을 차단하여 암세포의 성장을 억제하는 약물이다.

티라골루맙은 억제성 면역관문인 TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain)에 결합하여 TIGIT의 기능을 차단하는 단일 항체 (humanized IgG1/kappa monoclonal antibody that binds TIGIT) 이다. TIGIT는 암세포의 표면에 발현되는 단백질로, 면역세포가 암세포를 공격하는 것을 방해한다. 티라골루맙은 TIGIT의 기능을 차단하여 면역세포가 암세포를 공격하는 것을 돕는다.

티라골루맙(tiragolumab)은 로슈의 차세대 면역항암제 후보로 많은 투자와 기대를 받았던 약물이이지만 티라골루맙은 로슈가 주력하고 있던 폐암 적응증에서 한동안 유의미한 결과를 내지 못했다. 티라골루맙은 2022년 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2022)에서 발표된 자료에 의하면 비소세포폐암, 확장기 소세포폐암에서 무진행생존기간(PFS)과 전체생존율(OS)이 모두 대조군과의 차이를 보여주지 못해 효과 입증에 실패한 바 있다.

그러나 미국 임상종양학회(ASCO 2023)에서 티라골루맙(tiragolumab)은 간암 초기 임상(1b/2)에서 기존 간암 표준치료 약물인 티쎈트릭(Tecentriq: Atezolizumab)과 아바스틴(Avastin: Bevacizumab)의 병용 요법을 통해 환자 객관적 반응률(ORR) 42.5%를 달성한 결과를 발표하였다. 이는 기존 치료법의 ORR인 15%를 크게 상회하는 결과이다. 무진행생존기간(PFS)도 대조군 대비 6.9개월이 개선된 11.1개월로 환자 사망위험을 58% 낮췄다.

티라골루맙은 아직 개발 초기 단계에 있지만, 암 치료의 새로운 패러다임을 제시할 것으로 기대되고 있다.

 

작성: 이현규 (한국화학연구원)

 

출처

1. The 10 highest value R&D projects in biopharma : 피어스 바이오텍(Fierce Biotech) (바로가기)

2. WORLD PREVIEW 2023 : 이밸류에이트 파마(Evaluate Pharma) (바로가기)

관련기사-1. 블록버스터 예고 신약 파이프라인 10개 (헬스코리아뉴스) (바로가기)

관련기사-2. 2028 가장 기대되는 신약 후보물질 (바로가기)