연구동향
카나비노이드 수용체(CB1R) 억제 비만/당뇨 치료제의 귀환 (INV-202 개발현황)
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관리자
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2023-09-05 14:12
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요즘 incretin 호르몬의 일종인 GLP-1R 효능제(agonist) 비만/당뇨 치료제(위고비/오젬픽, 마운자로 등)가 붐을 일으키고 있는 가운데 2000년대 초반에 각광을 받았다가 정신질환 관련 부작용 때문에 개발이 중단되었던 CB1R 역효능제(inverse agonist) 비만/당뇨 치료제가 부작용을 극복(최소화)한 약물이 개발됨으로써 다시 관심을 받고 있다.
비만/당뇨 치료제 위고비(Wegovy)/오젬픽(Ozempic) 개발사인 덴마크소재 다국적 제약사인 노보 노디스크 (Novo Nordisk)는 2023년 8월 10일, 경구용 CB1R 역효능제 파이프라인(임상 1상 & 2상 진행중)을 보유하고 있는 인버사고 제약사(Inversago Pharma)를 10억7500만 달러에 인수한다고 발표하였다. 노보 노디스크는 현재 자사가 보유하고 있는 비만/당뇨 및 대사관련 질환 치료제 파이프라인을 더욱 강화하기 위하여 이번 계약을 체결하였으며 나아가 GLP-1R 효능제와 CB1R 역효능제의 병용투여도 염두에 두고 있는 것으로 보인다.
마리화나(대마초)의 주성분인 Δ9-THC(Tetrahydrocannabinol)의 수용체로도 유명한 카나비노이드-1 수용체 (Cannabinoid-1 Receptor, CB1R)은 GPCR로서 중추신경계(CNS)에 주로 분포되어 있으며 여러 말초신경 조직에도 골고루 분포되어 있다. CB1R은 인체내에서 지질과 탄수화물의 대사에 중요한 역할을 한다는 것이 알려져 있고 특히 CB1R이 활성화되면 체내의 에너지 소비가 낮아지고 여분의 에너지가 지방의 형태로 축적 된다고 알려져 있다. 실제 CB1R이 과발현되면 내장지방(visceral fat) 축적 때문에 (복부)비만을 유발하고 지방간, 인슐린 저항성, 이상지혈증 등의 여러 가지 대사성 질환을 일으키게 된다. 그러나 CB1R의 작용을 저해하는 길항제(antagonist) 또는 역효능제(inverse agonist)는 비만을 억제하고 다양한 대사질환을 완화할 수 있을 것이고 실제로 2006년 CB1R 역효능제인 Rimonabant(Sanofi-Aventis)가 유럽 의약청 EMA에서 비만치료제로 승인을 받았다. 그러나 Rimonabant는 우수한 체중감소효과와 대사질환 치료효과에도 불구하고 우울증 유발 및 자살충동 유발등의 심각한 신경정신적(neuropsychiatric) 부작용 때문에 2008년 시장에서 철수하였고 2009년 EMA 승인도 취소되었다. 이에 따라, 그동안 활발하게 임상연구가 진행중이던 대부분의 CB1R 역효능제 개발도 중단 되었다.
이후 CB1R의 연구는 약효와 부작용을 분리하여 부작용은 줄이면서도 비만억제 및 대사질환 치료효과는 유지할 수 있는 약제의 개발에 집중되었다. 이러한 연구의 방향은 (1) 중추신경조직(CNS)에서의 부작용을 줄이기 위하여 BBB(Blood-Brain Barrier)는 통과하지 않고 말초조직(지방, 신장, 간, 위장관, 근육 조직 등)에 있는 CB1R에만 선택적으로 작용하는 약물의 개발, (2) CB1R과 연결된 하위 2가지 신호전달 경로중에서 부작용 유발이 없는 경로로만 선택적으로 신호전달을 할 수 있는 “biased” CB1R 역효능제 약물 개발에 집중되었다 (Rimonabant는 “unbiased” CB1R modulator).
BBB 통과도 제한되고 “biased” CB1R 역효능제(inverse agonist) 역할도 하는 임상화합물인 Inversago Pharma의 INV-202 개발현황에 대하여 소개한다.
INV-202는 처음에 미국 NIH 연구진에 의하여 MRI-1819라는 코드명으로 발굴된 것을 Inversago Pharma이 라이선스를 사들여 개발하고 있는 약물이다.
NIH 연구진은 2007년 CB1R 역효능제로 높은 체중감소 및 대사질환 치료효과를 보이며 임상 3상 시험 진행중이던 ibipinabant의 구조의 변형을 시도하였다. (ibipinabant의 임상시험은 rimonabant의 퇴출과 함께 중단되었음). 연구진은 (1) 약물이 BBB통과를 어렵게 하여 말초조직에 있는 CB1R에만 작용할 수 있도록 화합물의 구조에 polar & bulky group(acetyl guanidyl)을 도입하고, (2) CB1R 하위 2종의 신호전달 경로 (beta-arrestin-2 & G-protein 경로) 중에서 부작용을 유발할 수 있는 G-protein 경로는 활성화하지 않으면서 비만/당뇨치료 약효는 나타낼 수 있는 beta-arrestin-2 경로만을 활성화할 수 있는 “biased” 약물을 찾기 위한 노력의 결과 MRI-1819 화합물을 발굴하였고 Inversago Pharma에 이전 하였으며 Inversago는 INV-202로 코드명을 새로 부여하여 임상시험을 진행하고 있다.
마우스를 이용하여 측정한 INV-202의 brain/plasma 분포비율은 7%로, ibipinabant의 22% 및 rimonabant의 100%에 비해 현저하게 낮았으며 마우스 불안장애행동 측정시험 (maze test)에서도 불안장애행동을 보이지 않았다. 또한 INV-202는 약효발현에 관련된 CB1R 하위 beta-arrestin-2 경로만 활성화 시키며, 부작용과 관련된 G-protein 경로는 활성화하지 않는 “biased” CB1R 길항제(antagonist)라는 것도 확인 하였다 (관련논문-1 참조).
INV-202는 올해 6월 미국당뇨병학회 학술대회 (ADA 2023)에서 발표된 임상 1b 데이터에서 체중감소 효과가 확인되었고 현재 당뇨병성 신장질환(diabetic kidney disease)에 대하여 임상 2상 시험을 진행 중이다.
관련논문-1 (바로가기) : Functional Selectivity of a Biased Cannabinoid‑1 Receptor (CB1R) Antagonist
관련논문-2 (바로가기) : Therapeutic potential of a novel peripherally restricted CB1R inverse agonist on the progression of diabetic nephropathy
비만/당뇨 치료제 위고비(Wegovy)/오젬픽(Ozempic) 개발사인 덴마크소재 다국적 제약사인 노보 노디스크 (Novo Nordisk)는 2023년 8월 10일, 경구용 CB1R 역효능제 파이프라인(임상 1상 & 2상 진행중)을 보유하고 있는 인버사고 제약사(Inversago Pharma)를 10억7500만 달러에 인수한다고 발표하였다. 노보 노디스크는 현재 자사가 보유하고 있는 비만/당뇨 및 대사관련 질환 치료제 파이프라인을 더욱 강화하기 위하여 이번 계약을 체결하였으며 나아가 GLP-1R 효능제와 CB1R 역효능제의 병용투여도 염두에 두고 있는 것으로 보인다.
마리화나(대마초)의 주성분인 Δ9-THC(Tetrahydrocannabinol)의 수용체로도 유명한 카나비노이드-1 수용체 (Cannabinoid-1 Receptor, CB1R)은 GPCR로서 중추신경계(CNS)에 주로 분포되어 있으며 여러 말초신경 조직에도 골고루 분포되어 있다. CB1R은 인체내에서 지질과 탄수화물의 대사에 중요한 역할을 한다는 것이 알려져 있고 특히 CB1R이 활성화되면 체내의 에너지 소비가 낮아지고 여분의 에너지가 지방의 형태로 축적 된다고 알려져 있다. 실제 CB1R이 과발현되면 내장지방(visceral fat) 축적 때문에 (복부)비만을 유발하고 지방간, 인슐린 저항성, 이상지혈증 등의 여러 가지 대사성 질환을 일으키게 된다. 그러나 CB1R의 작용을 저해하는 길항제(antagonist) 또는 역효능제(inverse agonist)는 비만을 억제하고 다양한 대사질환을 완화할 수 있을 것이고 실제로 2006년 CB1R 역효능제인 Rimonabant(Sanofi-Aventis)가 유럽 의약청 EMA에서 비만치료제로 승인을 받았다. 그러나 Rimonabant는 우수한 체중감소효과와 대사질환 치료효과에도 불구하고 우울증 유발 및 자살충동 유발등의 심각한 신경정신적(neuropsychiatric) 부작용 때문에 2008년 시장에서 철수하였고 2009년 EMA 승인도 취소되었다. 이에 따라, 그동안 활발하게 임상연구가 진행중이던 대부분의 CB1R 역효능제 개발도 중단 되었다.
이후 CB1R의 연구는 약효와 부작용을 분리하여 부작용은 줄이면서도 비만억제 및 대사질환 치료효과는 유지할 수 있는 약제의 개발에 집중되었다. 이러한 연구의 방향은 (1) 중추신경조직(CNS)에서의 부작용을 줄이기 위하여 BBB(Blood-Brain Barrier)는 통과하지 않고 말초조직(지방, 신장, 간, 위장관, 근육 조직 등)에 있는 CB1R에만 선택적으로 작용하는 약물의 개발, (2) CB1R과 연결된 하위 2가지 신호전달 경로중에서 부작용 유발이 없는 경로로만 선택적으로 신호전달을 할 수 있는 “biased” CB1R 역효능제 약물 개발에 집중되었다 (Rimonabant는 “unbiased” CB1R modulator).
BBB 통과도 제한되고 “biased” CB1R 역효능제(inverse agonist) 역할도 하는 임상화합물인 Inversago Pharma의 INV-202 개발현황에 대하여 소개한다.
INV-202는 처음에 미국 NIH 연구진에 의하여 MRI-1819라는 코드명으로 발굴된 것을 Inversago Pharma이 라이선스를 사들여 개발하고 있는 약물이다.
NIH 연구진은 2007년 CB1R 역효능제로 높은 체중감소 및 대사질환 치료효과를 보이며 임상 3상 시험 진행중이던 ibipinabant의 구조의 변형을 시도하였다. (ibipinabant의 임상시험은 rimonabant의 퇴출과 함께 중단되었음). 연구진은 (1) 약물이 BBB통과를 어렵게 하여 말초조직에 있는 CB1R에만 작용할 수 있도록 화합물의 구조에 polar & bulky group(acetyl guanidyl)을 도입하고, (2) CB1R 하위 2종의 신호전달 경로 (beta-arrestin-2 & G-protein 경로) 중에서 부작용을 유발할 수 있는 G-protein 경로는 활성화하지 않으면서 비만/당뇨치료 약효는 나타낼 수 있는 beta-arrestin-2 경로만을 활성화할 수 있는 “biased” 약물을 찾기 위한 노력의 결과 MRI-1819 화합물을 발굴하였고 Inversago Pharma에 이전 하였으며 Inversago는 INV-202로 코드명을 새로 부여하여 임상시험을 진행하고 있다.
마우스를 이용하여 측정한 INV-202의 brain/plasma 분포비율은 7%로, ibipinabant의 22% 및 rimonabant의 100%에 비해 현저하게 낮았으며 마우스 불안장애행동 측정시험 (maze test)에서도 불안장애행동을 보이지 않았다. 또한 INV-202는 약효발현에 관련된 CB1R 하위 beta-arrestin-2 경로만 활성화 시키며, 부작용과 관련된 G-protein 경로는 활성화하지 않는 “biased” CB1R 길항제(antagonist)라는 것도 확인 하였다 (관련논문-1 참조).
INV-202는 올해 6월 미국당뇨병학회 학술대회 (ADA 2023)에서 발표된 임상 1b 데이터에서 체중감소 효과가 확인되었고 현재 당뇨병성 신장질환(diabetic kidney disease)에 대하여 임상 2상 시험을 진행 중이다.
작성: 이현규(한국화학연구원)
관련기사 (바로가기) : Novo tries a new trick on an old obesity target관련논문-1 (바로가기) : Functional Selectivity of a Biased Cannabinoid‑1 Receptor (CB1R) Antagonist
관련논문-2 (바로가기) : Therapeutic potential of a novel peripherally restricted CB1R inverse agonist on the progression of diabetic nephropathy