연구동향
저분자 화합물 GLP-1R 효능제, Orforglipron, 비만/당뇨 임상 2상 시험 결과 발표
작성자
관리자
작성일
2023-08-23 14:54
조회
1373
뛰어난 체중감소 효과 때문에 현재 전세계적으로 돌풍을 일으키고 있는 비만/당뇨치료제인 위고비(주성분 Semaglutide. 비만치료제 상품명: Wegovy, 당뇨치료제 상품명: Ozempic)와 마운자로(주성분 Tirzepatide. 당뇨치료제 상품명: Mounjaro, 비만치료제 상품명: Zepbound)는 모두 incretin 호르몬의 일종인 GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 유사체로 37~39개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 약물이다. (바로가기)
Incretin 호르몬인 GLP-1은 음식물을 섭취하면 소장에서 분비되며 섭취한 당(glucose)의 농도의존적으로 인슐린 분비를 촉진하고, 뇌에서 포만감을 증가시켜 식욕을 억제하며, 위에서의 소화를 지연시켜 당뇨를 낮추며 동시에 체중을 감소시키는 작용을 한다.
이들 약제는 탁월한 비만/당뇨 치료 효과에도 불구하고 몇가지 단점이 있다. (1) 이들은 펩타이드 약제이기 때문에 경구투여는 불가능하고 주사제(Pre-filled Pin)로 주 1회 투여해야 하며, (2) 37~39개의 아미노산과 반감기를 높이기 위한 긴사슬 곁가지를 가지는 구조의 펩타이드 약제는 합성이 용이하지 않기 때문에 전세계적으로 공급이 수요를 따라가지 못하여 품귀 현상을 빚고 있으며 또한 약가도 비싼 편이다. (위고비 한달 투약비용 약 1,350불 (약 180만원)).
이러한 펩타이드 약제의 단점을 극복하기 위하여 복용 편이성이 높은 경구로 투여가능하고 합성(제조)경비가 비싸지 않은 저분자 화합물 GLP-1R 효능제(agonist)의 개발 필요성이 꾸준하게 대두되었다. 그러나 GLP-1R은 class-B GPCR에 속하기 때문에 저분자 화합물 효능제의 개발은 매우 어려운 (거의 불가능한) 것으로 여겨졌다.
최근 화이자(Pfizer)와 릴리(Eli Lilly)에서 각각 높은 활성을 가지는 저분자 GLP-1R 효능제 화합물을 개발하여 임상 2상 결과를 발표하였다. 개발된 저분자 화합물 약제는 경구투여가 가능하면서도 기존의 펩타이드 약제와 유사한 정도의 우수한 비만/당뇨 치료효과를 보였으며 이중 릴리의 화합물(orforglipron)은 최근 임상3상 시험을 시작하였다. 이들 저분자 화합물들의 구조와 개발 상황을 소개한다.
1. Orforglipron (LY-3502970) : Eli Lilly
추가이(Chugi Pharma)에서 human GLP-1R이 발현된 세포(LLC-PK1)를 사용, 화합물을 스크리닝하여 선도화합물을 발굴하였고 릴리(Eli Lilly)와 공동으로 구조-활성관계연구 (Structure-Activity Relationship) 등의 최적화 연구를 거쳐서 임상후보화합물 orforglipron (LY-3502970)을 선발하여 임상시험을 진행하였다. 당뇨 및 비만에 대한 임상2상 시험 결과가 아래 논문에 정리되어 발표되었다. 요약하면 orforglipron은 효능(efficacy)과 safety가 기존의 펩타이드 약제와 유사하게 우수한 비만/당뇨 치료효과를 보였다. Orforglipron은 최근 임상 3상 시험에 진입하였다.
Orforglipron의 비만 임상 2상 결과 (논문 바로가기) : Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity
Orforglipron의 당뇨 임상 2상 결과 (논문 바로가기) : Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study
Orforglipron의 ECD binding 연구 및 전임상 결과 (논문 바로가기) : Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist
2. Danuglipron (PF-06882961): Pfizer
화이자(Pfizer)가 보유하고 있는 280만종의 저분자 화합물 라이브러리의 c-AMP screen assay를 통하여 선도화합물(Hit)을 발굴하고 의약화학 최적화연구를 거쳐 임상후보물질인 danuglipron (PF-06882961)을 선발하여 당뇨병에 대한 임상 2상을 진행 하였고 결과는 아래 논문에서 확인 할 수 있다. 추가적으로 2023년 중국 연구진이 danuglipron의 구조를 모방한 42 화합물을 개발하여 발표하였는데, 42 화합물은 danuglipron에 비하여 효능이 약 7배 우수하였으며 hERG 저해도와 약효지속시간 모두 danuglipron 대비 향상된 결과를 보여주었다.
Danuglipron의 당뇨 임상 2상 결과 (논문 바로가기) : Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor gonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes
Danuglipron 발굴논문 (바로가기) : A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor. J. Med. Chem. 2022, 65, 8208–8226.
42 화합물 발굴논문 (바로가기): Discovery of Novel 5,6-Dihydro-1,2,4-triazine Derivatives as Efficacious Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists. J. Med. Chem. 2023, 66, 7988–8010
Incretin 호르몬인 GLP-1은 음식물을 섭취하면 소장에서 분비되며 섭취한 당(glucose)의 농도의존적으로 인슐린 분비를 촉진하고, 뇌에서 포만감을 증가시켜 식욕을 억제하며, 위에서의 소화를 지연시켜 당뇨를 낮추며 동시에 체중을 감소시키는 작용을 한다.
이들 약제는 탁월한 비만/당뇨 치료 효과에도 불구하고 몇가지 단점이 있다. (1) 이들은 펩타이드 약제이기 때문에 경구투여는 불가능하고 주사제(Pre-filled Pin)로 주 1회 투여해야 하며, (2) 37~39개의 아미노산과 반감기를 높이기 위한 긴사슬 곁가지를 가지는 구조의 펩타이드 약제는 합성이 용이하지 않기 때문에 전세계적으로 공급이 수요를 따라가지 못하여 품귀 현상을 빚고 있으며 또한 약가도 비싼 편이다. (위고비 한달 투약비용 약 1,350불 (약 180만원)).
이러한 펩타이드 약제의 단점을 극복하기 위하여 복용 편이성이 높은 경구로 투여가능하고 합성(제조)경비가 비싸지 않은 저분자 화합물 GLP-1R 효능제(agonist)의 개발 필요성이 꾸준하게 대두되었다. 그러나 GLP-1R은 class-B GPCR에 속하기 때문에 저분자 화합물 효능제의 개발은 매우 어려운 (거의 불가능한) 것으로 여겨졌다.
최근 화이자(Pfizer)와 릴리(Eli Lilly)에서 각각 높은 활성을 가지는 저분자 GLP-1R 효능제 화합물을 개발하여 임상 2상 결과를 발표하였다. 개발된 저분자 화합물 약제는 경구투여가 가능하면서도 기존의 펩타이드 약제와 유사한 정도의 우수한 비만/당뇨 치료효과를 보였으며 이중 릴리의 화합물(orforglipron)은 최근 임상3상 시험을 시작하였다. 이들 저분자 화합물들의 구조와 개발 상황을 소개한다.
1. Orforglipron (LY-3502970) : Eli Lilly
추가이(Chugi Pharma)에서 human GLP-1R이 발현된 세포(LLC-PK1)를 사용, 화합물을 스크리닝하여 선도화합물을 발굴하였고 릴리(Eli Lilly)와 공동으로 구조-활성관계연구 (Structure-Activity Relationship) 등의 최적화 연구를 거쳐서 임상후보화합물 orforglipron (LY-3502970)을 선발하여 임상시험을 진행하였다. 당뇨 및 비만에 대한 임상2상 시험 결과가 아래 논문에 정리되어 발표되었다. 요약하면 orforglipron은 효능(efficacy)과 safety가 기존의 펩타이드 약제와 유사하게 우수한 비만/당뇨 치료효과를 보였다. Orforglipron은 최근 임상 3상 시험에 진입하였다.
Orforglipron의 비만 임상 2상 결과 (논문 바로가기) : Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity
Orforglipron의 당뇨 임상 2상 결과 (논문 바로가기) : Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study
Orforglipron의 ECD binding 연구 및 전임상 결과 (논문 바로가기) : Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist
2. Danuglipron (PF-06882961): Pfizer
화이자(Pfizer)가 보유하고 있는 280만종의 저분자 화합물 라이브러리의 c-AMP screen assay를 통하여 선도화합물(Hit)을 발굴하고 의약화학 최적화연구를 거쳐 임상후보물질인 danuglipron (PF-06882961)을 선발하여 당뇨병에 대한 임상 2상을 진행 하였고 결과는 아래 논문에서 확인 할 수 있다. 추가적으로 2023년 중국 연구진이 danuglipron의 구조를 모방한 42 화합물을 개발하여 발표하였는데, 42 화합물은 danuglipron에 비하여 효능이 약 7배 우수하였으며 hERG 저해도와 약효지속시간 모두 danuglipron 대비 향상된 결과를 보여주었다.
Danuglipron의 당뇨 임상 2상 결과 (논문 바로가기) : Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor gonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes
Danuglipron 발굴논문 (바로가기) : A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor. J. Med. Chem. 2022, 65, 8208–8226.
42 화합물 발굴논문 (바로가기): Discovery of Novel 5,6-Dihydro-1,2,4-triazine Derivatives as Efficacious Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists. J. Med. Chem. 2023, 66, 7988–8010
작성 : 이현규 (한국화학연구원)