연구동향
단 1회 투여로 유방암세포를 완전 박멸(Complete Regression)하는 저분자 화합물 개발 (전임상 동물모델)
작성자
관리자
작성일
2025-02-25 16:00
조회
244
유방암은 여성 암사망률 2위이며 미국에서만 매년 25만명 이상의 환자가 발생하고 4만명 이상이 사망한다고 보고되어 있다.
유방암의 약 70~75%가 에스트로겐 수용체 양성 (ERα+: estrogen receptor α positive) 유형에 속한다 (Er양성 유방암). ER양성 유방암 환자에게는 에스트로겐의 영향을 차단하여 유방암의 진행을 막는 보조 호르몬 치료법(adjuvant endocrine therapy)이 유방암의 표준 치료법으로 활용되고 있다. 그러나 호르몬 치료법은 수술 후에도 에스트로겐 수용체 조절제(SERM: Selective Estrogen Receptor Modulator)인 타목시펜(Tamoxifen) 또는 아로마타제 억제제(Aromatase Inhibitor)와 같은 항암제를 5년 이상 매일 복용해야 한다. 장기간의 호르몬 조절제 복용은 여러 가지 부작용과 불편을 수반하기 때문에 약 20~30% 정도의 환자가 약복용을 중단하고 있으며 이에 따라 치료효율도 떨어지고 있다. 또한 호르몬 조절제 치료는 암세포를 완전히 죽이는 것이 아니라 암세포의 성장을 저해하는 효과만을 가지므로 (cytostatic) 재발의 위험성이 높고 실제 30~50%의 환자가 재발하여 치료가 어려운 유방암으로 발전한다고 보고되어 있다.
따라서 투약 횟수와 투약 기간이 짧고 단기간에 암세포를 완전히 제거할 수 있는 항암제의 개발은 매우 유용할 것이다.
일리노이대학(University of Illinois at Urbana-Champaign) 헤르젠로드(Paul J. Hergenrother) 교수 연구진은 2025년 전임상 동물모델에서 단 1회 투여로 ER양성 유방암 세포를 완전히 박멸(Complete Regressions of Large Breast Tumors in Mice)하는 화합물을 개발하여 발표하였다. (ACS Cent. Sci. 2025. 바로가기)
먼저 연구진은 에스트로겐 호르몬을 직접 또는 간접적으로 조절하는 현재의 항암제와는 다른 작용기전을 갖는 약물을 개발하기 위한 연구를 시작하였다. 2021년, 초기 연구 결과로 연구진은 oxyphenisatin 구조의 “ErSO” 화합물이 비-접힘 단백질 반응 (a-UPR: anticipatory unfolded protein response) 활성화 메커니즘을 통하여 다양한 마우스 모델에서 대부분의 Er양성 유방암세포(wild-type & mutant-positive primary & metastatic tumors)를 선택적으로 매우 강력하게 죽일 수 있다는 것을 발견하였다. (Sci. Transl. Med. 2021. 바로가기)
또한 2022년, 연구진은 “ErSO” 화합물의 Er양성 암세포에 대한 선택성, 약물성, 내약성(MTD: maximum tolerated dose)을 개선하기 위한 추가적인 화합물 합성 및 의약화학 연구를 통하여 “ErSO” 화합물에 비하여 Er양성/Er음성 암세포의 선택성 (Er+/Er- = 1,000 -> 3,200으로 증가) 및 내약성(MTD, 5배 증가)이 크게 개선된 DiFluoro Piperidine moiety를 도입한 새로운 화합물 “ErSO-DFP”를 개발하여 발표하였다. (JMC, 2022. 바로가기)
2025년, 연구진은 “ErSO-DFP” 화합물에서 F2-piperidine ring을 F4-pyrrolidine ring으로 변형한 “ErSO-TFPy” 화합물을 개발하였는데, “ErSO-TFPy”는 단 1회의 투여로 다양한 동물모델(mouse, rat, dog)에서 유방암세포를 완전 박멸(complete regression)하는 강력한 항암 효과를 나타낸다고 발표하였다. 실제로 기존 항암제 내성 암세포를 이식한 생쥐모델에서 20 mg/kg 또는 50 mg/kg을 1회만 IV 투여했을 때, 14일 후 80% 이상의 암세포가 사라졌고 66일 후에는 암세포가 완전히 사라졌다. (아래 그림 참조) 또한 “ErSO-TFPy”는 암크기에 상관없이 매우 큰 사이즈의 암(500~1,500 mm2)도 완전히 제거하였다.
기존 에스트로겐 조절 항암제는 암세포의 성장을 저해하는 “cytostatic 효과”를 가지는 반면, “ErSO-TFPy”는 “necrotic cell death”를 통하여 암세포를 완전히 죽일 수 있는 것으로 나타났다.
현재의 동물실험 결과가 인체 실험에도 적용될 수 있는 지에 대해서는 아직 많은 연구가 필요 할 것이다.
유방암의 약 70~75%가 에스트로겐 수용체 양성 (ERα+: estrogen receptor α positive) 유형에 속한다 (Er양성 유방암). ER양성 유방암 환자에게는 에스트로겐의 영향을 차단하여 유방암의 진행을 막는 보조 호르몬 치료법(adjuvant endocrine therapy)이 유방암의 표준 치료법으로 활용되고 있다. 그러나 호르몬 치료법은 수술 후에도 에스트로겐 수용체 조절제(SERM: Selective Estrogen Receptor Modulator)인 타목시펜(Tamoxifen) 또는 아로마타제 억제제(Aromatase Inhibitor)와 같은 항암제를 5년 이상 매일 복용해야 한다. 장기간의 호르몬 조절제 복용은 여러 가지 부작용과 불편을 수반하기 때문에 약 20~30% 정도의 환자가 약복용을 중단하고 있으며 이에 따라 치료효율도 떨어지고 있다. 또한 호르몬 조절제 치료는 암세포를 완전히 죽이는 것이 아니라 암세포의 성장을 저해하는 효과만을 가지므로 (cytostatic) 재발의 위험성이 높고 실제 30~50%의 환자가 재발하여 치료가 어려운 유방암으로 발전한다고 보고되어 있다.
따라서 투약 횟수와 투약 기간이 짧고 단기간에 암세포를 완전히 제거할 수 있는 항암제의 개발은 매우 유용할 것이다.
일리노이대학(University of Illinois at Urbana-Champaign) 헤르젠로드(Paul J. Hergenrother) 교수 연구진은 2025년 전임상 동물모델에서 단 1회 투여로 ER양성 유방암 세포를 완전히 박멸(Complete Regressions of Large Breast Tumors in Mice)하는 화합물을 개발하여 발표하였다. (ACS Cent. Sci. 2025. 바로가기)
먼저 연구진은 에스트로겐 호르몬을 직접 또는 간접적으로 조절하는 현재의 항암제와는 다른 작용기전을 갖는 약물을 개발하기 위한 연구를 시작하였다. 2021년, 초기 연구 결과로 연구진은 oxyphenisatin 구조의 “ErSO” 화합물이 비-접힘 단백질 반응 (a-UPR: anticipatory unfolded protein response) 활성화 메커니즘을 통하여 다양한 마우스 모델에서 대부분의 Er양성 유방암세포(wild-type & mutant-positive primary & metastatic tumors)를 선택적으로 매우 강력하게 죽일 수 있다는 것을 발견하였다. (Sci. Transl. Med. 2021. 바로가기)
또한 2022년, 연구진은 “ErSO” 화합물의 Er양성 암세포에 대한 선택성, 약물성, 내약성(MTD: maximum tolerated dose)을 개선하기 위한 추가적인 화합물 합성 및 의약화학 연구를 통하여 “ErSO” 화합물에 비하여 Er양성/Er음성 암세포의 선택성 (Er+/Er- = 1,000 -> 3,200으로 증가) 및 내약성(MTD, 5배 증가)이 크게 개선된 DiFluoro Piperidine moiety를 도입한 새로운 화합물 “ErSO-DFP”를 개발하여 발표하였다. (JMC, 2022. 바로가기)
2025년, 연구진은 “ErSO-DFP” 화합물에서 F2-piperidine ring을 F4-pyrrolidine ring으로 변형한 “ErSO-TFPy” 화합물을 개발하였는데, “ErSO-TFPy”는 단 1회의 투여로 다양한 동물모델(mouse, rat, dog)에서 유방암세포를 완전 박멸(complete regression)하는 강력한 항암 효과를 나타낸다고 발표하였다. 실제로 기존 항암제 내성 암세포를 이식한 생쥐모델에서 20 mg/kg 또는 50 mg/kg을 1회만 IV 투여했을 때, 14일 후 80% 이상의 암세포가 사라졌고 66일 후에는 암세포가 완전히 사라졌다. (아래 그림 참조) 또한 “ErSO-TFPy”는 암크기에 상관없이 매우 큰 사이즈의 암(500~1,500 mm2)도 완전히 제거하였다.
그림: “ErSO-TFPy” 단회 투여후 암세포가 완전히 제거되는 실험 결과
기존 에스트로겐 조절 항암제는 암세포의 성장을 저해하는 “cytostatic 효과”를 가지는 반면, “ErSO-TFPy”는 “necrotic cell death”를 통하여 암세포를 완전히 죽일 수 있는 것으로 나타났다.
현재의 동물실험 결과가 인체 실험에도 적용될 수 있는 지에 대해서는 아직 많은 연구가 필요 할 것이다.
작성: 이현규(한국화학연구원)
<참고자료>