간장약 우루사 (Ursodeoxycholic acid, UDCA) COVID-19 예방약으로 가능성 확인, 다국적연구팀 Nature에 게재

Nature, 05 December 2022.(바로가기)

FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2

<1> 인체 ACE2 단백질의 발현은 담즙산(bile acid) 수용체인 FXR(farnesoid X receptor)에 의하여 조절된다는 사실 세계최초로 규명.

(The research team identify the farnesoid X receptor (FXR) as a direct regulator of ACE2 transcription in 6 multiple COVID19-affected tissues, including the gastrointestinal and respiratory systems.)

<2>FXR 저해제인 UDCA가 ACE2 단백질의 발현억제 -> 실험동물 및 인체장기 시험에서 COVID-19 감염 억제 확인

(They demonstrate that UDCA-mediated ACE2 downregulation reduces susceptibility to SARS-CoV-2 infection in vitro, in vivo and in human lungs and livers perfused ex situ. Furthermore, they illustrate that UDCA reduces ACE2 expression in the nasal epithelium in humans. Finally, they identify a correlation between UDCA treatment and positive clinical outcomes following SARS-CoV-2 infection using retrospective registry data.)

 

COVID-19를 포함한 코로나 바이러스는 바이러스의 외벽에 있는 스파이크 단백질 (spike protein)과 인체의 위장관 및 호흡기 등의 (폐 또는 간세포 등) 조직에 발현되어 있는 ACE2 단백질과의 결합을 통하여 인체로 침입하여 감염을 일으킨다. 이처럼 바이러스가 인체로 침입하는 경로를 차단하는 약제를 개발하면 바이러스감염의 예방약(prophylactic agents)으로 사용할 수 있다. 따라서 바이러스의 인체 침입 경로를 차단할 수 있는 바이러스 스파이크 단백질 및 인체 ACE2 단백질이 바이러스 치료제개발의 주요 타겟이 되고 있다. 그러나 현재까지 스파이크 단백질 및 ACE2 단백질을 타겟으로 하여 FDA허가를 받은 약제는 없다.

바이러스 스파이크 단백질은 변이가 쉽게 일어날 수 있기 때문에 한가지 바이러스를 위하여 개발된 스파이크 단백질 타겟 약제는 변이가 일어난 다른 바이러스에는 잘 듣지 않을 가능성이 높다. 그러나 ACE2 단백질은 인체에 존재하는 host 단백질이므로 바이러스 변이와 무관하다. 따라서 인체의 ACE2 단백질의 발현을 저해할 수 있는 약제를 개발하면 여러 가지 변이를 가진 대부분의 COVID-19 감염 예방약이 될 수 있다.

인체 내에서 ACE2 단백질의 발현 메커니즘은 지금까지 알려져 있지 않다. 그러나 영국켐브리지대학 연구팀이 ACE2 단백질의 발현 메커니즘을 규명하여 올해 12월6일자 Nature지에 게재하였다. 연구결과를 요약하면, ACE2 단백질의 발현은 담즙산(bile acid) 수용체인 FXR(farnesoid X receptor)에 의하여 조절되고 실제로 인간 조직세포 오가노이드 (lung, cholangiocyte and intestinal organoids) 사용 실험, 마우스, 햄스터 등의 동물실험 및 인간의 폐조직을 사용한 ex vivo 실험에서 FXR 저해제인 UDCA(Ursodeoxycholic acid, 대웅제약에서 판매되고 있는 간장약 우루사 주성분)을 처리하면 ACE2 단백질의 발현이 억제되고 바이러스의 변이에 상관없이 COVID-19의 감염을 억제한다는 사실을 밝혔다.

UDCA, 실험동물 및 인체 장기시험에서도 효능 입증 (사이언스카페 기사 발췌)

영국 리버풀대의 앤드루 오웬 교수는 햄스터를 대상으로 동물실험을 진행했다. 햄스터는 코로나바이러스 감염 연구에 주로 쓰이는 실험동물이다.

UDCA를 투여한 햄스터는 코로나바이러스에 노출돼도 감염되지 않았다. 특히 햄스터는 실험 당시 막 출현해 백신 효과를 떨어뜨린 델타 변이 COVID-19 바이러스도 막아냈다. 호스트인 인간의 ACE2 단백질과의 결합을 억제하는 방식이어서 변이 바이러스와 무관하게 효과가 있음을 입증한 것이다.

영국 뉴캐슬대의 앤드루 피셔 교수와 애든브룩스병원의 크리스 왓슨 교수는 인체에도 같은 효과가 있는지 실험했다. 먼저 이식이 불가능한 폐를 기증받아 인공호흡기에 연결하고 영양물질을 투입했다. 살아있는 사람의 폐를 대신한 것이다.

소금물만을 투여한 폐는 코로나바이러스가 바로 침투했지만, 소금물에 녹인 UDCA를 투여한 폐는 감염되지 않았다. 피셔 교수는 “이 약이 인간 장기에 효과가 있는지 처음으로 시험한 것”이라며 “장기 이식 과정에서 COVID-19에 감염될 위험이 있다는 점에서 이 약이 이식 전 바이러스 차단에도 쓰일 수 있다”고 밝혔다.

마지막으로 독일 함부르크대학병원의 안스가르 로제 교수는 건강한 자원자 8명에게 5일동안 직접 UDCA를 투여한 후 코점막세포 (nasal epithelial cell)을 채취하여 확인한 결과 투여 이전보다 코점막세포에서 ACE2 수용체가 적게 검출됐다. 그만큼 바이러스가 침투하기 어렵다는 의미다.

코로나19 차단 효과는 대규모 인원을 대상으로 무작위 투여를 하는 임상시험으로 최종 확인할 수 있다. 연구진은 그전에 이미 간질환 때문에 UDCA를 처방 받은 환자들을 살폈다. 예상대로 이런 환자들은 중증 코로나에 걸려 입원할 위험이 낮은 것으로 나타났다.

삼파지오티스 교수는 “UDCA는 COVID-19 백신이 효과가 없거나 접종을 하기 어려운 사람들에게 효과적이고 저렴한 예방 수단이 될 것”이라며 “UDCA는 이미 1987년에 FDA의 허가를 받아서 오랫동안 사용하고 있기 때문에 안전성이 충분히 입증돼 코로나19 위험군에게도 바로 처방할 수 있다”고 말했다.

특히 기존 백신이 듣지 않는 변이 바이러스가 출현했을 때 새 백신이 개발되기 전까지 예방 수단이 될 수 있다고 연구진은 밝혔다. 논문 제1저자인 케임브리지대의 테레사 베르비니 연구원은 “이 약은 인체 세포에 작용하기 때문에 바이러스의 돌연변이와 상관없이, 새 변이가 나타나도 효과가 있을 것”이라고 밝혔다.

 

작성/편집 : 이현규 (한국화합물은행)

 

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Nature, 2022. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2