연구동향
환각제 LSD 화합물 구조에서 간단한 원자위치 바꿈으로 비환각성 정신질환 치료물질 개발. (PNAS, 2025)
Author
관리자
Date
2025-05-21 11:02
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LSD (Lysergic Acid Diethylamide)는 강력한 환각을 일으키는 향정신성 화합물 (psychedelic compound)로 중독성은 상대적으로 크지 않지만, 극소량으로도 대마초나 코카인보다 수백배나 높은 (시각, 촉각, 청각 등 감각을 왜곡시키는) 강력한 환각작용을 유발하기 때문에 UN 및 전세계에서 금지약물로 지정되었으며 오직 연구용으로만 제한적으로 사용될 수 있다.
최근 들어 수행된 여러 연구에 의하면 LSD는 강력한 환각작용 유발에도 불구하고 우울증, 조현병(정신분열증), 약물 중독, 알코올 의존증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD : Post-Traumatic Stress Disorder) 등의 정신질환 치료 가능성이 있는 것으로 보고되었다.
우울증, 조현병 및 약물중독을 포함한 신경 정신 질환 (neuropsychiatric diseases)의 주요 병리학적 특징은 대뇌 피질의 수지상 돌기(가지) 밀도 (dendritic spine density in the cortex) 감소와 이에 따른 신경세포간의 정보전달 장애 때문인데 LSD는 대뇌 피질의 신경세포 (neuron) 성장을 촉진하고 신경세포의 수지상 돌기 (dendritic spine) 밀도를 증가시키는 작용을 하기 때문에 여러 가지 정신질환을 치료할 수 있는 가능성을 가지고 있다. 그러나 LSD는 극소량만 사용해도 강력한 환각효과를 나타내기 때문에 정신질환 치료제로 개발되지 못하고 있다.
유익한 우울증, 조현병 등의 정신질환 치료 효과와 원치 않는 환각유발 부작용을 분리할 수 있다면 새로운 안전한 정신질환 치료 약물을 개발할 수 있을 것이다. 이처럼 치료 효과와 원치 않는 부작용을 분리하는 것은 약물 개발에서 주요 과제이다.
캘리포니아 대학교, 환각 및 신경치료 연구소 (Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics, University of California, Davis) 데이비드 올손 교수 (David E. Olson) 연구팀은 LSD 화합물 구조에서 기본 골격은 그대로 유지하면서 간단하게 하나의 탄소와 질소 원자의 위치만 서로 바꾼 새로운 “JRT” 화합물을 합성하였고 “JRT” 화합물은 환각유발 가능성이 낮고 (대뇌 피질의 신경세포 성장을 촉진하며) 강력한 신경가소성(neuroplasticity) 촉진 특성을 가진다고 보고하였다. (PNAS, 2025. 논문 바로가기)
LSD는 세로토닌 신호 수용체 (serotonin signaling receptor), 특히 5-HT2A 및 5-HT2C의 full agonist로 작용하여 “환각효과”와 “신경세포 성장 촉진 효과”를 나타낸다. 연구자들은 LSD 화합물 구조에서 탄소와 수소의 위치를 바꾸어서 indole N-H와 세로토닌 수용체와의 수소결합을 선택적으로 방해하면서도 화합물의 전체 골격구조는 유지하게 하여 세로토닌 수용체와 주요 접촉은 그대로 유지하게 함으로써 “환각효과는 제거”하고 “신경세포 성장촉진 효과는 유지”할 수 있도록 5-HT2A의 partial agonist로 작용할 수 있는 JRT 화합물을 설계하였다. JRT 화합물과 세로토닌 수용체와의 결합 양상은 세로토닌 수용체 5-HT2AR와의 결합 결정 구조 및 분자도킹 연구 (molecular docking study)를 통하여 확인할 수 있었다.
JRT 화합물은 mouse를 이용한 동물실험에서 우울증과 관련된 행동악화 및 정신병과 관련된 유전자 발현을 시키지 않으며, 우울증 및 인지와 관련된 행동 분석에서 치료 효과를 보였다. 즉, “JRT” 화합물은 우울증 및 정신분열증과 같은 정신 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환, 외상성 뇌 손상 및 뇌졸중 치료제 개발로 이어질 수 있을 것이다. 결론적으로 “JRT” 화합물은 환각유발의 위험성이 낮은 비환각성 정신질환 치료제 개발 가능성을 보였다.
(JRT라는 화합물 명칭은 해당 연구논문의 제1 저자인 Jeremy R. Tuck의 이니셜에서 따옴.)
1. Molecular design of a therapeutic LSD analogue with reduced hallucinogenic potential. (PNAS, 2025. 바로가기)
2. LSD atom swap tunes out hallucinations. Compound spurs neuron growth without causing hallucinations in mice. (C&EN, 2025. 바로가기)
3. LSD analogue synthesised by swapping just two atoms less likely to cause hallucinations. (바로가기)
최근 들어 수행된 여러 연구에 의하면 LSD는 강력한 환각작용 유발에도 불구하고 우울증, 조현병(정신분열증), 약물 중독, 알코올 의존증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD : Post-Traumatic Stress Disorder) 등의 정신질환 치료 가능성이 있는 것으로 보고되었다.
우울증, 조현병 및 약물중독을 포함한 신경 정신 질환 (neuropsychiatric diseases)의 주요 병리학적 특징은 대뇌 피질의 수지상 돌기(가지) 밀도 (dendritic spine density in the cortex) 감소와 이에 따른 신경세포간의 정보전달 장애 때문인데 LSD는 대뇌 피질의 신경세포 (neuron) 성장을 촉진하고 신경세포의 수지상 돌기 (dendritic spine) 밀도를 증가시키는 작용을 하기 때문에 여러 가지 정신질환을 치료할 수 있는 가능성을 가지고 있다. 그러나 LSD는 극소량만 사용해도 강력한 환각효과를 나타내기 때문에 정신질환 치료제로 개발되지 못하고 있다.
유익한 우울증, 조현병 등의 정신질환 치료 효과와 원치 않는 환각유발 부작용을 분리할 수 있다면 새로운 안전한 정신질환 치료 약물을 개발할 수 있을 것이다. 이처럼 치료 효과와 원치 않는 부작용을 분리하는 것은 약물 개발에서 주요 과제이다.
캘리포니아 대학교, 환각 및 신경치료 연구소 (Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics, University of California, Davis) 데이비드 올손 교수 (David E. Olson) 연구팀은 LSD 화합물 구조에서 기본 골격은 그대로 유지하면서 간단하게 하나의 탄소와 질소 원자의 위치만 서로 바꾼 새로운 “JRT” 화합물을 합성하였고 “JRT” 화합물은 환각유발 가능성이 낮고 (대뇌 피질의 신경세포 성장을 촉진하며) 강력한 신경가소성(neuroplasticity) 촉진 특성을 가진다고 보고하였다. (PNAS, 2025. 논문 바로가기)
그림 : "LSD"와 "JRT" (LSD구조에서 하나의 질소원자와 탄소원자의 위치만 서로 바뀜) 화합물 구조
LSD는 세로토닌 신호 수용체 (serotonin signaling receptor), 특히 5-HT2A 및 5-HT2C의 full agonist로 작용하여 “환각효과”와 “신경세포 성장 촉진 효과”를 나타낸다. 연구자들은 LSD 화합물 구조에서 탄소와 수소의 위치를 바꾸어서 indole N-H와 세로토닌 수용체와의 수소결합을 선택적으로 방해하면서도 화합물의 전체 골격구조는 유지하게 하여 세로토닌 수용체와 주요 접촉은 그대로 유지하게 함으로써 “환각효과는 제거”하고 “신경세포 성장촉진 효과는 유지”할 수 있도록 5-HT2A의 partial agonist로 작용할 수 있는 JRT 화합물을 설계하였다. JRT 화합물과 세로토닌 수용체와의 결합 양상은 세로토닌 수용체 5-HT2AR와의 결합 결정 구조 및 분자도킹 연구 (molecular docking study)를 통하여 확인할 수 있었다.
JRT 화합물은 mouse를 이용한 동물실험에서 우울증과 관련된 행동악화 및 정신병과 관련된 유전자 발현을 시키지 않으며, 우울증 및 인지와 관련된 행동 분석에서 치료 효과를 보였다. 즉, “JRT” 화합물은 우울증 및 정신분열증과 같은 정신 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환, 외상성 뇌 손상 및 뇌졸중 치료제 개발로 이어질 수 있을 것이다. 결론적으로 “JRT” 화합물은 환각유발의 위험성이 낮은 비환각성 정신질환 치료제 개발 가능성을 보였다.
(JRT라는 화합물 명칭은 해당 연구논문의 제1 저자인 Jeremy R. Tuck의 이니셜에서 따옴.)
작성: 이현규 (한국화학연구원)
참고자료1. Molecular design of a therapeutic LSD analogue with reduced hallucinogenic potential. (PNAS, 2025. 바로가기)
2. LSD atom swap tunes out hallucinations. Compound spurs neuron growth without causing hallucinations in mice. (C&EN, 2025. 바로가기)
3. LSD analogue synthesised by swapping just two atoms less likely to cause hallucinations. (바로가기)