연구동향
가역적 EGFRTK 억제제
작성자
관리자
작성일
2016-02-01 09:49
조회
6043
4-Aminoindazolyl-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidines as non-covalent inhibitors of mutant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
EGFRTK (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase) 억제제는 효과적인 항암제이나 유전자 변이에 의한 내성발현의 문제가 생겨 연구가 계속되고 있다. 수용체의 Cys797과 공유결합을 하는 억제제가 개발중이나 가역적 억제제의 필요성은 상존하고 있다.
Genentech에서 Ki가 2 nM인 4-aminoindazolyl-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidine 유도체가 HTS에서 Hit로 발견되었으나 세포 수준에서는 활성이 약하였다. 대사의 영향은 적었으나 경구흡수가 미약하였고 주로 glucuronidation에 의해 약효를 상실하는 것으로 추정되었다. 따라서 대사체 확인, 약동력학, structure-based design을 활용한 다양한 유도체의 설계와 합성을 통하여 약물성이 향상된 화합물을 발견하였다.
[출처] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 26 (2016) 534-539.
링크 : http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.11.078
Doi: 10.1016/j.bmcl.2015.11.078
EGFRTK (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase) 억제제는 효과적인 항암제이나 유전자 변이에 의한 내성발현의 문제가 생겨 연구가 계속되고 있다. 수용체의 Cys797과 공유결합을 하는 억제제가 개발중이나 가역적 억제제의 필요성은 상존하고 있다.
Genentech에서 Ki가 2 nM인 4-aminoindazolyl-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidine 유도체가 HTS에서 Hit로 발견되었으나 세포 수준에서는 활성이 약하였다. 대사의 영향은 적었으나 경구흡수가 미약하였고 주로 glucuronidation에 의해 약효를 상실하는 것으로 추정되었다. 따라서 대사체 확인, 약동력학, structure-based design을 활용한 다양한 유도체의 설계와 합성을 통하여 약물성이 향상된 화합물을 발견하였다.
[출처] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 26 (2016) 534-539.
링크 : http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.11.078
Doi: 10.1016/j.bmcl.2015.11.078