연구동향
세계 최초 PROTAC 의약품 ' Veppanu (Vepdegestrant)' FDA 승인 획득
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2026-08-05 09:47
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Protein degrader 플랫폼의 임상, ER+/HER2− ESR1 돌연변이 유방암에 새 치료 패러다임 제시
그러나 내분비 요법 후 획득 내성이 임상적으로 중요한 과제로 대두되었다. 특히 ESR1 유전자의 point mutation(Y537S, D538G 등)는 리간드 비의존적 ER 활성화를 유도해 기존 치료제에 대한 저항성을 형성한다. 이 mutation은 CDK4/6 inhibitor 병용 내분비 요법 이후 환자에서 최대 40%의 높은 빈도로 확인되며, 지금까지 SERD조차 mutant ER 단백질에 대한 충분한 분해 효율을 보이지 못한다는 한계가 있었다.[2][3]
① 표적 단백질에 결합하는 warhead
② E3 ubiquitin ligase에 결합하는 E3 ligase ligand
③ 두 도메인을 연결하는 linker로 구성
PROTAC이 표적 단백질과 E3 ligase 사이의 삼원 복합체(ternary complex)를 형성하면, 표적 단백질이 polyubiquitination되어 세포 내 26S 프로테아좀에 의해 선택적으로 분해된다.[5][8]
기존 inhibitor가 표적 단백질의 active site를 '차단'하는 데 그치는 것과 달리, PROTAC은 단백질 자체를 '제거'한다. 이에 따라 mutation으로 변형된 단백질이나 inhibitor와의 결합이 약해진 단백질에 대해서도 degradation 효율이 유지될 수 있으며, 촉매적으로 재사용되어(catalytic turnover) 하나의 PROTAC 분자가 다수의 표적 단백질을 연속으로 분해한다는 점에서 약리학적 이점을 가진다.[5]
Medicinal chemistry 최적화 과정에서 주요 과제 중 하나는 MW 723.9 Da의 대형 PROTAC에서 경구 투여 가능성을 확보하는 것이었다. Vepdegestrant는 Lipinski rule의 MW 500 Da 상한을 초과하지만, 경구 투여용으로 개발되었다. 다만 절대적 oral bioavailability 수치는 FDA label에 제시되어 있지 않다. 전임상 결과 1일 1회 경구 투여 시 종양 내 ERα를 90% 이상 감소하였으며, 이는 기존 fulvestrant(주사제)보다 높은 ERα 감소 효과를 나타냈다.[1][2][3]
ESR1 변이군에서는 Vepdegestrant가 Fulvestrant보다 유의하게 긴 PFS를 보였지만 ESR1 변이 여부를 구분하지 않은 전체 환자군에서는 통계적으로 유의한 PFS 개선이 확인되지 않기 때문에, FDA 적응증은 ESR1 변이가 확인된 ER양성·HER2음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자군으로 제한되었다. 전체 생존(Overall survival, OS) 데이터는 PFS 분석 시점 기준으로 아직 성숙하지 않아(분석 시점 기준 사망 발생률 16%), 장기 OS 추적이 예정되어 있다. 안전성 측면에서는 QTc 간격 연장 및 태아 독성에 대한 경고가 처방 정보에 포함되었으나, 88명 대상 sub-study에서 임상적으로 우려할 수준의 QTc signal은 관찰되지 않았다.[1][4]
Veppanu는 FDA가 승인한 최초의 PROTAC 계열 heterobifunctional protein degrader라는 점에서 규제적 의의가 크다. 이번 승인은 향후 후속 heterobifunctional degrader의 비임상 평가, CMC, 임상개발 및 규제 심사 전략을 수립하는 데 중요한 참고 사례가 될 것으로 예상된다.
[2] Gough SM, et al. Oral Estrogen Receptor PROTAC Vepdegestrant (ARV-471) Is Highly Efficacious as Monotherapy and in Combination with CDK4/6 or PI3K/mTOR Pathway Inhibitors in Preclinical ER+ Breast Cancer Models. Clin Cancer Res. 2024;30(16):3549–3562. DOI: 10.1158/1078-0432.
[3] Flanagan JJ, et al. NDA Submission of Vepdegestrant (ARV-471) to U.S. FDA: The Beginning of a New Era of PROTAC Degraders. J Med Chem. 2025;26(14):14129-14136. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01818
[4] Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, et al. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393(6):556–568. DOI: 10.1056/NEJMoa2505725.
[5] Bekès M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181–200. DOI: 10.1038/s41573-021-00371-6
[6] PubChem. Vepdegestrant (CID 134562533). https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/134562533
[7] ClinicalTrials.gov. VERITAC-2. NCT05654623. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05654623
[8] Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, Mercurio F, Crews CM, Deshaies RJ. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(15):8554-8559. DOI: 10.1073/pnas.141230798
■ 기본 정보
1. 배경 — ER+/HER2−유방암과 내성의 벽
에스트로겐 수용체 양성(ER+)/HER2 음성(HER2−) 유방암은 전체 유방암 중 가장 흔한 아형으로, 전체 유방암의 약 70%를 차지한다. ER signaling이 종양 증식의 핵심 요인으로 알려져 있어, tamoxifen·aromatase inhibitor·SERD(선택적 에스트로겐 수용체 분해제) 등 내분비 요법이 표준 치료로 사용되어 왔다.[1]그러나 내분비 요법 후 획득 내성이 임상적으로 중요한 과제로 대두되었다. 특히 ESR1 유전자의 point mutation(Y537S, D538G 등)는 리간드 비의존적 ER 활성화를 유도해 기존 치료제에 대한 저항성을 형성한다. 이 mutation은 CDK4/6 inhibitor 병용 내분비 요법 이후 환자에서 최대 40%의 높은 빈도로 확인되며, 지금까지 SERD조차 mutant ER 단백질에 대한 충분한 분해 효율을 보이지 못한다는 한계가 있었다.[2][3]
2. PROTAC이라는 해법 — 개념과 작용 원리
2-1. PROTAC이란?
PROTAC 개념은 2001년 Crews·Deshaies 그룹이 펩타이드 기반 분자로 처음 제안하였고, 2015년 전후 CRBN·VHL 등 저분자 E3 ligase ligand가 확립되면서 비로소 "drug-like" 저분자 PROTAC이 가능해졌다. PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)은 세 가지 기능 도메인을 하나의 분자에 통합한 이종이기능성(heterobifunctional) 소분자이다.① 표적 단백질에 결합하는 warhead
② E3 ubiquitin ligase에 결합하는 E3 ligase ligand
③ 두 도메인을 연결하는 linker로 구성
PROTAC이 표적 단백질과 E3 ligase 사이의 삼원 복합체(ternary complex)를 형성하면, 표적 단백질이 polyubiquitination되어 세포 내 26S 프로테아좀에 의해 선택적으로 분해된다.[5][8]
기존 inhibitor가 표적 단백질의 active site를 '차단'하는 데 그치는 것과 달리, PROTAC은 단백질 자체를 '제거'한다. 이에 따라 mutation으로 변형된 단백질이나 inhibitor와의 결합이 약해진 단백질에 대해서도 degradation 효율이 유지될 수 있으며, 촉매적으로 재사용되어(catalytic turnover) 하나의 PROTAC 분자가 다수의 표적 단백질을 연속으로 분해한다는 점에서 약리학적 이점을 가진다.[5]
2-2. Vepdegestrant의 분자 설계
Vepdegestrant(ARV-471, PF-07850327)는 다음 세 moiety로 구성된다 (분자식 C45H49N5O4, MW 723.9 g/mol):[3][6]- ERα 결합 moiety: 라소폭시펜(lasofoxifene) 유도체 - Ki = 0.28 nM, IC50 = 0.99 nM의 고친화성으로 ERα ligand binding domain(LBD)에 결합[2][3]
- CRBN(cereblon) E3 ligase 결합 moiety: 레날리도마이드(lenalidomide) 유도체 - 다발성 골수종 치료제로 알려진 IMiD 계열 화합물의 CRBN 결합 특성을 활용[3]
- Linker: Piperidine과Piperazine을 포함하는 heterocyclic rigid linker
Medicinal chemistry 최적화 과정에서 주요 과제 중 하나는 MW 723.9 Da의 대형 PROTAC에서 경구 투여 가능성을 확보하는 것이었다. Vepdegestrant는 Lipinski rule의 MW 500 Da 상한을 초과하지만, 경구 투여용으로 개발되었다. 다만 절대적 oral bioavailability 수치는 FDA label에 제시되어 있지 않다. 전임상 결과 1일 1회 경구 투여 시 종양 내 ERα를 90% 이상 감소하였으며, 이는 기존 fulvestrant(주사제)보다 높은 ERα 감소 효과를 나타냈다.[1][2][3]
2-3. ESR1 mutation에 대한 degradation 효율
Vepdegestrant는 WT ERα뿐만 아니라 임상적으로 중요한 ESR1 변이체 Y537S, D538G, Y537C, Y537N, E380Q, L536P 및 V422del도 효과적으로 분해하였다. Y537S와 D538G는 변이형 T47D 세포에서 WT와 유사한 수준의 분해를 보였으며, 나머지 변이체에서도 분해 활성이 확인되었다. 한편, WT ERα를 발현하는 MCF7 세포에서는 DC50가 0.94 nM, Dmax가 95%였으며, 100 nM 처리 시 4시간 이내에 ER 수준이 80% 이상 감소하였다. 이러한 결과는 vepdegestrant가 ESR1 변이에 의한 내분비치료 내성을 극복할 가능성을 보여주는 중요한 전임상 근거이다.[2][3]3. 임상 결과 — VERITAC-2 Phase 3
FDA 승인은 VERITAC-2(NCT05654623) 무작위 공개 대조 다기관 Phase 3 임상시험에 근거한다. 총 624명의 ER+/HER2− 진행성·전이성 유방암 환자가 등록되었고, 이 중 270명이 ESR1 mutant 종양을 보유했다. 대상 환자는 CDK4/6 inhibitor를 포함한 1~2개 내분비 요법 후 진행한 경우로 한정되었다.[4][7]ESR1 변이군에서는 Vepdegestrant가 Fulvestrant보다 유의하게 긴 PFS를 보였지만 ESR1 변이 여부를 구분하지 않은 전체 환자군에서는 통계적으로 유의한 PFS 개선이 확인되지 않기 때문에, FDA 적응증은 ESR1 변이가 확인된 ER양성·HER2음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자군으로 제한되었다. 전체 생존(Overall survival, OS) 데이터는 PFS 분석 시점 기준으로 아직 성숙하지 않아(분석 시점 기준 사망 발생률 16%), 장기 OS 추적이 예정되어 있다. 안전성 측면에서는 QTc 간격 연장 및 태아 독성에 대한 경고가 처방 정보에 포함되었으나, 88명 대상 sub-study에서 임상적으로 우려할 수준의 QTc signal은 관찰되지 않았다.[1][4]
4. 규제·임상적 의의
Veppanu (Vepdegestrant)는 ESR1 변이 확인이 선행되어야만 처방이 가능하도록 규정되었다. 이는 ctDNA 액체생검과 바이오마커를 활용한 정밀 종양학의 대표적 사례이다. FDA는 PDUFA 목표일(2026년 6월 5일) 대비 약 1개월 조기에 승인을 완료했다. 심사에는 신청자가 자발적으로 제출한 Assessment Aid가 활용되었으며, FDA는 해당 자료가 심사를 용이하게 했다고 밝혔다.[1]Veppanu는 FDA가 승인한 최초의 PROTAC 계열 heterobifunctional protein degrader라는 점에서 규제적 의의가 크다. 이번 승인은 향후 후속 heterobifunctional degrader의 비임상 평가, CMC, 임상개발 및 규제 심사 전략을 수립하는 데 중요한 참고 사례가 될 것으로 예상된다.
유순종(한국화합물은행)
■ 참고문헌
[1] FDA. FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-vepdegestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast[2] Gough SM, et al. Oral Estrogen Receptor PROTAC Vepdegestrant (ARV-471) Is Highly Efficacious as Monotherapy and in Combination with CDK4/6 or PI3K/mTOR Pathway Inhibitors in Preclinical ER+ Breast Cancer Models. Clin Cancer Res. 2024;30(16):3549–3562. DOI: 10.1158/1078-0432.
[3] Flanagan JJ, et al. NDA Submission of Vepdegestrant (ARV-471) to U.S. FDA: The Beginning of a New Era of PROTAC Degraders. J Med Chem. 2025;26(14):14129-14136. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01818
[4] Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, et al. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393(6):556–568. DOI: 10.1056/NEJMoa2505725.
[5] Bekès M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181–200. DOI: 10.1038/s41573-021-00371-6
[6] PubChem. Vepdegestrant (CID 134562533). https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/134562533
[7] ClinicalTrials.gov. VERITAC-2. NCT05654623. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05654623
[8] Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, Mercurio F, Crews CM, Deshaies RJ. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(15):8554-8559. DOI: 10.1073/pnas.141230798