5원고리 N-헤테로 화합물(pyrrol, indole, imidazole)을 6원고리 N-헤테로 화합물(pyridine, quinoline, pyrimidine)로 “선택적”으로 간편하게 변환하는 방법 (JACS, 2025)

6원고리 N-헤테로 화합물 (pyridine, quinoline, pyrimidine)은 생리활성을 가지는 천연물이나 시판되는 약물에 자주 포함되어 있는 privileged skeleton이다. 일반적으로 6원고리 N-헤테로 화합물 유도체의 합성은 고가나 민감한 금속 촉매를 사용하거나 harsh한 반응조건이 포함된 여러단계를 거쳐서 합성하는 경우가 많다.

또다른 방법으로 5원고리 N-헤테로 화합물에 간단하게 탄소원자 하나를 첨가하여 6원고리 N-헤테로 화합물을 합성할 수도 있다. 그러나 탄소원자 하나를 추가하는 현재의 합성 방법은 폭발성 또는 독성이 있을 수 있는 위험한 화합물이나 금속 기반 시약을 사용하는 경우가 많다. 또한 여러가지 작용기를 포함하고 있는 복잡한 화합물의 경우 다른 작용기는 건드리지 않고 선택적으로 N-헤테로-5원고리 부분만 6원고리로 변환하는 것은 쉽지 않은 문제이다.

오클라호마 대학교 화학 및 생화학과의 샤마교수 연구팀 (Indrajeet Sharma, Department of Chemistry and Biochemistry, University of Oklahoma)은 5원고리 N-헤테로 화합물 (pyrrol, indole, imidazole) 작용기에 간단하게 탄소원자 하나를 첨가하여 6원고리 N-헤테로 화합물 (pyridine, quinoline, pyrimidine) 작용기로 “선택적”으로 변환하는 간편한 방법을 개발하여 발표하였다. (JACS, 2025. 논문 바로가기)

특히 이 방법은 신약개발 연구에서 의약품을 포함한 (이미 합성 되어져 있는) 복잡한 화합물 분자에서 특정 작용기만을 선택적으로 변형하여 약물의 화학적 다양성을 향상할 수 있는 Late-stage functionalization (LSF, 후기-단계 작용기 변형) 방법으로 유용하게 활용될 수 있다. LSF는 신약개발 연구에서 de novo 합성에 비하여 새로운 작용기를 손쉽게 도입하여 약물의 활성을 강화하거나 대사 안정성을 개선하여 약물 후보물질의 최적화를 하는데 시간과 비용을 줄일 수 있는 유용한 방법으로 활용되고 있다. 비유하자면 건물을 처음부터 짓는 것이 아니라 이미 지어진 건물에서 필요한 부분만 간단하게 개조하는 것과 같다.

LSF를 효과적으로 활용하기 위한 선결조건은 복잡한 화합물 분자내의 여러 가지 작용기 중에서 원하는 작용기만 선택적으로 변환할 수 있는 반응조건의 개발이다.

오클라호마 대학 샤마교수 연구팀이 개발한 단일 탄소 원자를 삽입하여 약물 분자를 개선하는 새로운 방법 (5원고리 N-헤테로 화합물을 6원고리 N-헤테로 화합물 변환)은 간단하고 안전하며 실온에서 작동한다. 이를 통해 약물 분자의 민감한 부분을 손상시키지 않고 원하는 작용기만을 선택적으로 약물의 구조를 변경할 수 있는 Late-stage functionalization (LSF, 후기-단계 작용기 변형) 방법으로 유용하게 활용할 수 있다.

 

그림 1. Sulfenylcarbene을 활용한 5원고리 N-헤테로 화합물(pyrrol, indole, imidazole)을 6원고리 N-헤테로 화합물 (pyridine, quinoline, pyrimidine)로 “선택적”으로 간편하게 변환하는 방법 (Sulfenylcarbene-mediated skeletal editing)

샤마교수 연구팀이 개발한 변환 방법의 특징은,

• 단일 탄소 원자를 제공하는 Sulfenylcarbene이 높은 화학적 작용기 선택성을 가지기 때문에 알코올, 카르복실산, 아민, 아마이드, alkyne, alkene, epoxide 등과 같은 반응성이 더 높은 작용기의 존재하에서도 오직 5원고리 N-헤테로 화합물(pyrrol, indole, imidazole)과만 선택적으로 반응하여 6원고리 N-헤테로 화합물(pyridine, quinoline, pyrimidine)로 변환할 수 있다.
• 여러 가지 다양한 작용기를 갖는 Sulfenylcarbene 전구체는 시중에서 판매되는 시약에서 두 단계로 쉽게 합성할 수 있다.
• 반응조건이 간편하고 (room temperature) 대부분 높은 수율로 (up to 98%) 6원고리 N-헤테로 화합물(pyridine, quinoline, pyrimidine)을 얻을 수 있다.

 

그림 2. Pyrrol 화합물을 Pyridine 화합물로 변환 예 (Late-stage functionalization 포함)

 

그림 3. Indole 화합물을 Quinoline 화합물로 변환 예 (Late-stage functionalization 포함)

 

그림 4. Imidazole 화합물을 Pyrimidine 화합물로 변환 예 (Late-stage functionalization 포함)

샤마교수 연구팀은 올초에 sulfenylnitrene을 활용하여 탄소원자 대신 단일 질소원자를 선택적으로 도입하는 Late-stage skeletal editing (후기-단계 부분 구조 편집) 방법으로 5원고리 N-헤테로 화합물(pyrrol, indole, imidazole)을 6원고리 N-헤테로 화합물(pyrimidine, quinazoline, triazine)로 “선택적”으로 간편하게 변환하는 방법에 대하여 Science지에 발표한 바가 있다. (Science, 2025. 논문 바로가기)

 

그림 5. Sulfenylnitrene-mediated nitrogen-atom insertion for late-stage skeletal editing of N-heterocycles.

 

작성: 이현규(한국화합물은행)

참고자료

• Sulfenylcarbene-Mediated Carbon Atom Insertion for the Late-Stage Functionalization of N-Heterocycles. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 13824−13832. (바로가기) 
• Sulfenylnitrene-mediated nitrogen-atom insertion for late-stage skeletal editing of N-heterocycles. Science 387, 102–107 (2025). (바로가기)