연구동향
향정신성 부작용 없이 카나비노이드 수용체(CB1R)에 작용하는 저분자 화합물 진통제 (Nature, 2025)
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관리자
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2025-03-18 11:10
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마리화나(대마초)의 주성분인 Δ9-THC(Tetrahydrocannabinol)의 수용체로도 유명한 카나비노이드-1 수용체(CB1R: Cannabinoid-1 Receptor)는 GPCR로서 중추신경계(CNS)에 주로 분포되어 있으며 여러 말초신경 조직에도 골고루 분포되어 있다. CB1R은 인체내에서 탄수화물이나 지방대사 등에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 CB1R 작용제(agonist)는 만성 통증을 완화하는 작용도 가지고 있다. 그러나 CB1R 작용제는 진통제로서의 유익한 효능에도 불구하고 향정신성 부작용(psychoactivity) 및 약물내성(tolerance) 발현 등의 단점 때문에 사용이 제한되고 있다.
통증치료 효과와 원치 않는 부작용을 분리할 수 있다면 새로운 안전하고 효과적인 비마약성(non-opioid) 진통제를 개발할 수 있을 것이다. 이처럼 치료 효과와 원치 않는 부작용을 분리하는 것은 약물 개발에서 주요 과제이다.
워싱턴 대학교 약대 (Washing University in St. Louis) 로버트 지로(Robert W. Gereau)교수와 스탠포드 대학교 전산학과 (Stanford University) 론 드로(Ron O. Dror)교수 공동연구진은 CB1 수용체와 CB1 작용제(agonist)의 결합구조 및 작용기작 연구를 통하여 만성통증 동물모델에서 부작용은 현저하게 감소시키면서도 우수한 진통 효과를 가지는 저분자 약물 “VIP36”을 개발하여 2025년 3월 Nature지에 발표하였다.
연구진은 약효와 부작용을 분리하기 위하여 아래 2가지에 집중하여 연구를 진행하였다.
(1) 중추신경조직(CNS)에서의 향정신성 부작용을 줄이기 위하여 BBB(Blood-Brain Barrier)는 통과하지 않고 말초조직에 있는 CB1R에만 선택적으로 작용하는 약물의 개발 (peripherally restricted CB1R agonists),
(2) CB1R과 연결된 하위 2가지 신호전달 경로(beta-arrestin-2 & G-protein 경로) 중에서 약물내성(Tolerance) 부작용을 유발하는 beta-arrestin-신호경로는 차단하고 약효를 나타내는 G-protein 경로로만 선택적으로 신호전달을 할 수 있는 “biased” CB1R 작용제(agonist) 약물 개발.
연구진은 molecular dynamics simulation을 활용한 CB1R의 구조연구에서 이미 알려진 CB1R agonist가 결합하는 부위(orthosteric site)와는 별도로, 음전하를 가진 아미노산 residue인 aspartate를 포함하는 새로운 “비밀의 공간 (cryptic pocket)”이 존재한다는 것을 발견하였다. 비밀의 공간은 평소에는 막혀 있다가 orthosteric site에 CB1R agonist가 결합할 때 잠시 열리는 것으로 나타났다.
연구진은 orthosteric site에만 강하게 결합하는 CB1R agonist 화합물인 “MDMB-Fubinaca(FUB)”로부터 연구를 시작하였다. “FUB”는 강력한 진통효과를 가지지만 동시에 향정신성 부작용과 약물내성의 부작용을 가지고 있다.
연구진은 “orthosteric site”에 결합하면서도 음전하(negative charge)를 가진 “cryptic pocket”에도 동시에 결합할 수 있는 새로운 화합물을 개발하기 위하여, orthosteric site에만 강하게 결합하는 “FUB” 화합물의 구조에 양전하(positive charge)를 가지는 guanidino group을 적당한 링커를 통하여 도입하기로 하였다. 다양한 화합물을 합성하여 연구한 결과 (computer-aided drug design) “VIP36”로 명명된 화합물(그림 2)이 “orthosteric site”와 “cryptic pocket” 모두와 동시에 잘 결합한다는 것을 확인하였다. “VIP36” 화합물은 양전하를 가진 guanidino group을 가지기 때문에 BBB통과가 어려워 말초신경조직에 있는 CB1R에만 작용하므로 (peripherally restricted CB1 agonists) CNS에서의 향정신성(psychoactive) 부작용을 나타내지 않으며 cryptic pocket에도 결합하여 beta-arrestin-신호경로는 활성화하지 않고 약효를 나타내는 G-protein 신호전달경로만 활성화하는 “biased” CB1R 작용제(agonist)인 것으로 나타났다. 또한 “VIP36”은 beta-arrestin-신호경로에 의해 유도되는 약물내성(tolerance)도 대폭 감소한 것으로 나타났다.
“VIP36”은 3종의 만성통증 (염증성 통증: Inflammatory Pain, 신경병증성 통증: Neuropathic Pain, 편두통: Migraine) 동물모델 실험 모두에서 우수한 통증감소효과를 보였다.
인체에 있어서 통증(pain) 발현 기작은 매우 복잡한 프로세스이기 때문에 본 논문의 mice 동물실험 결과가 인체에도 적용되기는 쉽지 않으며 더욱 많은 연구가 필요할 것이다.
Nature, 2025. A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity. (바로가기)
Nature News & views, 2025. Designer cannabinoids for effective pain relief. (바로가기)
C&EN, 2025. Painkiller mimics cannabis without the psychoactive side effects. (바로가기)
통증치료 효과와 원치 않는 부작용을 분리할 수 있다면 새로운 안전하고 효과적인 비마약성(non-opioid) 진통제를 개발할 수 있을 것이다. 이처럼 치료 효과와 원치 않는 부작용을 분리하는 것은 약물 개발에서 주요 과제이다.
워싱턴 대학교 약대 (Washing University in St. Louis) 로버트 지로(Robert W. Gereau)교수와 스탠포드 대학교 전산학과 (Stanford University) 론 드로(Ron O. Dror)교수 공동연구진은 CB1 수용체와 CB1 작용제(agonist)의 결합구조 및 작용기작 연구를 통하여 만성통증 동물모델에서 부작용은 현저하게 감소시키면서도 우수한 진통 효과를 가지는 저분자 약물 “VIP36”을 개발하여 2025년 3월 Nature지에 발표하였다.
연구진은 약효와 부작용을 분리하기 위하여 아래 2가지에 집중하여 연구를 진행하였다.
(1) 중추신경조직(CNS)에서의 향정신성 부작용을 줄이기 위하여 BBB(Blood-Brain Barrier)는 통과하지 않고 말초조직에 있는 CB1R에만 선택적으로 작용하는 약물의 개발 (peripherally restricted CB1R agonists),
(2) CB1R과 연결된 하위 2가지 신호전달 경로(beta-arrestin-2 & G-protein 경로) 중에서 약물내성(Tolerance) 부작용을 유발하는 beta-arrestin-신호경로는 차단하고 약효를 나타내는 G-protein 경로로만 선택적으로 신호전달을 할 수 있는 “biased” CB1R 작용제(agonist) 약물 개발.
연구진은 molecular dynamics simulation을 활용한 CB1R의 구조연구에서 이미 알려진 CB1R agonist가 결합하는 부위(orthosteric site)와는 별도로, 음전하를 가진 아미노산 residue인 aspartate를 포함하는 새로운 “비밀의 공간 (cryptic pocket)”이 존재한다는 것을 발견하였다. 비밀의 공간은 평소에는 막혀 있다가 orthosteric site에 CB1R agonist가 결합할 때 잠시 열리는 것으로 나타났다.
그림 1: “CB1R과 MDMB-Fubinaca”의 결합 (only orthosteric site binding)과 “CB1R과 VIP36”의 결합 (both of orthosteric site + cryptic pocket binding)에 따른 2가지 신호전달경로 (beta-arrestin-2 & G-protein 경로)의 분리
연구진은 orthosteric site에만 강하게 결합하는 CB1R agonist 화합물인 “MDMB-Fubinaca(FUB)”로부터 연구를 시작하였다. “FUB”는 강력한 진통효과를 가지지만 동시에 향정신성 부작용과 약물내성의 부작용을 가지고 있다.
연구진은 “orthosteric site”에 결합하면서도 음전하(negative charge)를 가진 “cryptic pocket”에도 동시에 결합할 수 있는 새로운 화합물을 개발하기 위하여, orthosteric site에만 강하게 결합하는 “FUB” 화합물의 구조에 양전하(positive charge)를 가지는 guanidino group을 적당한 링커를 통하여 도입하기로 하였다. 다양한 화합물을 합성하여 연구한 결과 (computer-aided drug design) “VIP36”로 명명된 화합물(그림 2)이 “orthosteric site”와 “cryptic pocket” 모두와 동시에 잘 결합한다는 것을 확인하였다. “VIP36” 화합물은 양전하를 가진 guanidino group을 가지기 때문에 BBB통과가 어려워 말초신경조직에 있는 CB1R에만 작용하므로 (peripherally restricted CB1 agonists) CNS에서의 향정신성(psychoactive) 부작용을 나타내지 않으며 cryptic pocket에도 결합하여 beta-arrestin-신호경로는 활성화하지 않고 약효를 나타내는 G-protein 신호전달경로만 활성화하는 “biased” CB1R 작용제(agonist)인 것으로 나타났다. 또한 “VIP36”은 beta-arrestin-신호경로에 의해 유도되는 약물내성(tolerance)도 대폭 감소한 것으로 나타났다.
그림 2: “MDMB-Fubinaca” (orthosteric site에만 결합) & “VIP36” (orthosteric site + cryptic pocket 모두에 결합) 화합물 구조
“VIP36”은 3종의 만성통증 (염증성 통증: Inflammatory Pain, 신경병증성 통증: Neuropathic Pain, 편두통: Migraine) 동물모델 실험 모두에서 우수한 통증감소효과를 보였다.
인체에 있어서 통증(pain) 발현 기작은 매우 복잡한 프로세스이기 때문에 본 논문의 mice 동물실험 결과가 인체에도 적용되기는 쉽지 않으며 더욱 많은 연구가 필요할 것이다.
작성: 이현규(한국화학연구원)
참고자료Nature, 2025. A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity. (바로가기)
Nature News & views, 2025. Designer cannabinoids for effective pain relief. (바로가기)
C&EN, 2025. Painkiller mimics cannabis without the psychoactive side effects. (바로가기)