연구동향
생성형 인공지능(Generative AI)을 활용하여 신규 작용기전을 가지는 새로운 항생제 후보물질 개발 (Cell, 2025)
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관리자
Date
2025-09-30 16:11
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전세계적으로 현재 사용되고 있는 대부분의 항생제에 대하여 저항성을 가지는 항생제 내성균(슈퍼박테리아)의 발현 및 확산은 인류의 건강에 심각한 위협이 되고 있다. 실제 2019년 한해에만 항생제 저항성(Antimicrobial resistance: AMR)으로 인한 사망자는 약 127만명으로 추정되며 새로운 항생제가 개발되지 않으면 2050년에는 AMR에 의한 사망자수가 약 1000만명에 이를 것으로 예측되어 연간 820만명인 암 사망자를 추월해 인류에게 가장 큰 위협이 될 것으로 전망되고 있다. (Lancet, 2024. 논문 바로가기)
그러므로 기존 항생제 내성 박테리아를 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 항생제의 개발이 시급하다. 항생제 내성 감염을 극복하기 위해서는 구조적으로 새로운 화합물, 특히 새로운 작용 메커니즘을 가진 화합물의 개발이 필요하다.
전통적인 방법을 통한 신약개발은 막대한 비용과 더불어 10년 이상의 긴 개발시간이 소요되므로 최근에는 딥러닝(deep learning) 등 인공지능 기술을 이용하여 새로운 약물을 설계하는 접근방식이 많이 연구되고 있다. 실제로 최근 딥러닝을 활용하여 매우 짧은 시간에 비교적 높은 성공률로 새로운 항생제 후보물질을 개발한 연구가 다수 발표되고 있다. 그러나 이러한 연구의 대부분은 기존의 in silico 저분자 화합물 라이브러리를 사용하여 연구가 진행되었기 때문에 “새로운 골격구조”의 후보물질을 발굴하기에는 제한이 있었다. 이론적으로 drug-like 화합물 공간(chemical space)은 약 10^60(10의 60승)개 정도로 추정되고 있지만, 현재 알려진 가장 큰 in silico 저분자 화합물 라이브러리의 크기는 약 10^11(10의 11승)에 지나지 않는다.
생성형 AI는 질병표적에 맞는 새로운 분자구조를 직접 생성할 수 있기 때문에, 기존 in silico 화합물 라이브러리의 범위를 넘어서는 완전히 새로운 화학구조의 후보물질을 생성할 수 있다. 이에 따라 최근 생성형 AI를 활용한 저분자 약물의 설계/최적화 연구, 항균 펩타이드 설계 및 개발에 성공적으로 적용된 연구결과가 계속 발표되고 있다.
2025년 MIT의 제임스 콜린스(James J. Collins) 교수 연구팀은 생성형 Al 기술을 활용하여 대표적 다제내성 세균성 균주인 임균(Neisseria gonorrhoeae)과 및 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)에 효과적인 새로운 항생제 후보물질을 개발하여 동물실험에서 약효를 확인했다는 연구결과를 발표하였다. (Cell, 2025. 바로가기)
성병인 임질을 일으키는 임균(Neisseria gonorrhoeae)과 및 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus)과 같은 세균성 병원체는 기존 대부분의 항생제에 대한 내성이 널리 퍼져 있으며 효과적인 항생제 치료법이 부족하기 때문에 미국 질병통제예방센터(CDC)에 의해 각각 "긴급" 및 "심각한" 위협으로 분류되어 있다.
연구진은 생성형 AI를 사용하여 기존에 존재하지 않는 새로운 구조 및 작용기전을 가지는 항생제 화합물을 발굴하기 위하여, 먼저 임질균과 MRSA균에 대하여 각각 약 40,000개 화합물의 실제 활성데이터로 훈련(학습)된 활성 예측 모델 (Chemprop model)을 구축 하였다. 또한 연구진은 기존 항생제 구조와 차별되며 GDB-11, GDB-13 및 Enamine사의 REAL database를 포함하는 다양성과 합성 가능성을 고려하여 만들어진 4,500만 개로 구성된 화합물 조각 구조 database(fragment library)를 구축하여 약효 검색에 활용하였다. 검색 결과 활성을 가질 것으로 예상되는 활성 화합물 조각 구조로부터 실제 화합물을 생성하거나 (fragment-based approach) 또는 투입된 화합물 조각 구조 없이 완전히 처음부터 새롭게 화합물 구조를 생성 (de nove approach)하기 위하여 CReM(Chemically Reasonable Mutations) 및 VAE(Variational Autoencoder)의 두 종류의 생성형 AI 알고리즘(generative algorithm)을 사용하였다. 이 과정에서 기존 항생제와 구조적으로 유사한 화합물이나 독성이 예상되는 화합물은 모두 제외하여, 새로운 구조 및 작용기전을 가진 화합물만 선별하였다.
임균(N. gonorrhoeae) 표적 항균활성 화합물 ‘NG1’ 발굴 : 화합물 조각 구조-기반 설계 (fragment-based approach)
4,500만 개로 구성된 화합물 조각 구조 라이브러리 (fragment library)에 대하여 임질균 활성 예측 모델(Chemprop model)로 검색하여 활성을 가질 것으로 예상되는 화합물 조각 구조 360만 개를 선별하고 분석한 결과 “F1”이라고 하는 조각 구조가 항균 활성의 핵심 조각 구조라는 것을 알아내고, F1 조각 구조에서 시작하여 두 종류의 생성형 AI 알고리즘 ‘CReM’과 ‘F-VAE(Fragment-based VAE)’ 모델을 이용하여 여러 가지 원소들을 반복적으로 추가, 변형하면서 약 700만 개의 새로운 활성 예상 화합물을 생성하였다. 이들 중에서 기존 항생제와 구조적으로 유사한 화합물이나 독성이 예상되는 화합물은 모두 제외하고 실제 합성 가능성까지 고려하여 최종적으로 ‘NG1’으로 명명된 화합물을 선택하여 합성하고 활성검색을 수행한 결과 ‘NG1’화합물은 임질균(N. gonorrhoeae)에 대하여 우수한 항균활성 (MIC: 0.5ug/mL) 효과를 보였으며 특별한 독성을 나타내지도 않았다. 또한 ‘NG1’ 화합물은 실제 mouse 동물실험에서도 임질균을 효과적으로 억제한다는 것을 확인하였다.
NG1의 항균작용 메커니즘의 연구결과, NG1은 박테리아 세포막 성분인 LOS(lipooligosacchride)의 생합성 및 전달에 중요한 역할을 하는 단백질인 ‘LptA’를 표적으로 삼아 세포막 합성을 방해하는 독특한 메커니즘을 통해 항균 작용하는 것으로 밝혀졌다.
MRSA 표적 항균활성 화합물 ‘EN1’ 발굴 : 화합물 조각 구조-기반 설계 (fragment-based design)
MRSA 표적 항균활성 화합물을 발굴하기 위하여, 먼저 약 40,000개 화합물의 실제 활성데이터로 미리 학습(훈련)된 활성 예측 모델(Chemprop model)을 사용하여 4,500만개의 화합물 조각 구조 라이브러리(fragment library)에 대한 활성 검색을 수행하여 MRSA 활성 조각 구조 43만 개를 선별하고, 선별된 활성 조각 구조를 두 가지의 생성형 AI 알고리즘 ‘CReM’과 ‘VAE’을 이용하여 항균 활성 예상 화합물을 생성하였다. 이 중에서 기존 항생제와 구조적으로 유사한 화합물, 물성이 좋지 않은 화합물, 그리고 독성이 예상되는 화합물은 모두 제외하고 최종적으로 선별되어 실제로 합성한 화합물 ‘EN1’은 MRSA(methicillin-resistant S. aureus) 및 MSSA(methicillin-susceptible S. aureus)에 대하여 우수한 항균활성 (MIC: 8ug/mL) 효과를 보였고 예상대로 특별한 독성도 나타내지 않았다.
MRSA 표적 항균활성 화합물 ‘DN1’ 발굴 : 비제약 설계 (unconstrained de novo design)
MRSA 표적 항균활성 화합물을 발굴하기 위한 두 번째 접근법은 AI가 MRSA를 표적으로 단일 원자로부터 자유롭게 분자를 설계하도록 했다 (unconstrained de nove approach). 이 방식은 특정 조각 구조를 포함해야 한다는 제약 없이, 단지 원자들이 화학적으로 타당한 방식으로 결합하는 규칙만을 적용해 반복적으로 여러가지 원소를 추가하고 변형해 가면서 두 종류의 생성형 AI 알고리즘 ‘CReM’과 ‘JT-VAE(junction tree VAE)’ 모델을 사용하여 2,900만 개의 항균 활성 예상 화합물을 생성하였다. 생성된 화합물에서 예측 물성(drug-like)이 좋지 않은 화합물, 독성이 예상되는 화합물, 그리고 기존 항생제와 구조적으로 유사한 화합물은 모두 제외하고 합성 가능성 (RAscore & ASKCOS retrosynthesis prediction tool)까지 고려하여 최종적으로 선별된 20개 화합물을 vendor에서 구입하여 MRSA 및 MSSA에 대한 항균 활성을 측정하였다. 이 중에서 6종의 화합물(DN1-DN6)이 우수한 항균 활성을 보였고 가장 높은 활성을 보인 ‘DN1’ 화합물의 MIC = 4ug/mL 이었다. 또한 ‘DN1’ 화합물은 10가지 이상의 다제내성 그람양성균에 대해서도 우수한 활성 효과를 나타내었다. 특이하게도 4종의 화합물은 임질균(N. gonorrhoeae)에 대해서도 MIC<8ug/mL의 항균 활성을 나타내었다.
‘DN1’ 화합물은 MRSA 피부감염 mouse 동물 모델에서도 대조 약제로 사용된 후시딘(Fucidin, fusidic acid)과 유사한 정도의 활성을 나타내었다.
결론적으로, 본 연구를 통하여 콜린스 교수 연구진은 “항균 활성”, “예상 독성” 및 “약물 특성” (drug-like property)을 고려하면서 새로운 항균 활성 화합물을 생성할 수 있는 두 가지 생성형 AI 플랫폼을 개발하여 대표적 다제내성 병원군인 임질균과 MRSA를 억제할 수 있는 새로운 구조 및 작용기전을 가지는 항생제 후보물질을 성공적으로 개발할 수 있었다.
본 연구에서 발굴한 NG1 및 DN1 화합물은 콜린스 교수가 공동 설립한 비영리 연구단체인 파레 바이오(Phare Bio)에 이전하여 전임상을 위한 추가적인 연구를 진행할 예정이다. 또한, 연구팀은 이번에 개발한 AI 플랫폼을 항생제뿐만 아니라 다른 질병 치료제 개발연구에도 활용할 계획이라고 밝혔다.
그러므로 기존 항생제 내성 박테리아를 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 항생제의 개발이 시급하다. 항생제 내성 감염을 극복하기 위해서는 구조적으로 새로운 화합물, 특히 새로운 작용 메커니즘을 가진 화합물의 개발이 필요하다.
전통적인 방법을 통한 신약개발은 막대한 비용과 더불어 10년 이상의 긴 개발시간이 소요되므로 최근에는 딥러닝(deep learning) 등 인공지능 기술을 이용하여 새로운 약물을 설계하는 접근방식이 많이 연구되고 있다. 실제로 최근 딥러닝을 활용하여 매우 짧은 시간에 비교적 높은 성공률로 새로운 항생제 후보물질을 개발한 연구가 다수 발표되고 있다. 그러나 이러한 연구의 대부분은 기존의 in silico 저분자 화합물 라이브러리를 사용하여 연구가 진행되었기 때문에 “새로운 골격구조”의 후보물질을 발굴하기에는 제한이 있었다. 이론적으로 drug-like 화합물 공간(chemical space)은 약 10^60(10의 60승)개 정도로 추정되고 있지만, 현재 알려진 가장 큰 in silico 저분자 화합물 라이브러리의 크기는 약 10^11(10의 11승)에 지나지 않는다.
생성형 AI는 질병표적에 맞는 새로운 분자구조를 직접 생성할 수 있기 때문에, 기존 in silico 화합물 라이브러리의 범위를 넘어서는 완전히 새로운 화학구조의 후보물질을 생성할 수 있다. 이에 따라 최근 생성형 AI를 활용한 저분자 약물의 설계/최적화 연구, 항균 펩타이드 설계 및 개발에 성공적으로 적용된 연구결과가 계속 발표되고 있다.
2025년 MIT의 제임스 콜린스(James J. Collins) 교수 연구팀은 생성형 Al 기술을 활용하여 대표적 다제내성 세균성 균주인 임균(Neisseria gonorrhoeae)과 및 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)에 효과적인 새로운 항생제 후보물질을 개발하여 동물실험에서 약효를 확인했다는 연구결과를 발표하였다. (Cell, 2025. 바로가기)
성병인 임질을 일으키는 임균(Neisseria gonorrhoeae)과 및 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus)과 같은 세균성 병원체는 기존 대부분의 항생제에 대한 내성이 널리 퍼져 있으며 효과적인 항생제 치료법이 부족하기 때문에 미국 질병통제예방센터(CDC)에 의해 각각 "긴급" 및 "심각한" 위협으로 분류되어 있다.
연구진은 생성형 AI를 사용하여 기존에 존재하지 않는 새로운 구조 및 작용기전을 가지는 항생제 화합물을 발굴하기 위하여, 먼저 임질균과 MRSA균에 대하여 각각 약 40,000개 화합물의 실제 활성데이터로 훈련(학습)된 활성 예측 모델 (Chemprop model)을 구축 하였다. 또한 연구진은 기존 항생제 구조와 차별되며 GDB-11, GDB-13 및 Enamine사의 REAL database를 포함하는 다양성과 합성 가능성을 고려하여 만들어진 4,500만 개로 구성된 화합물 조각 구조 database(fragment library)를 구축하여 약효 검색에 활용하였다. 검색 결과 활성을 가질 것으로 예상되는 활성 화합물 조각 구조로부터 실제 화합물을 생성하거나 (fragment-based approach) 또는 투입된 화합물 조각 구조 없이 완전히 처음부터 새롭게 화합물 구조를 생성 (de nove approach)하기 위하여 CReM(Chemically Reasonable Mutations) 및 VAE(Variational Autoencoder)의 두 종류의 생성형 AI 알고리즘(generative algorithm)을 사용하였다. 이 과정에서 기존 항생제와 구조적으로 유사한 화합물이나 독성이 예상되는 화합물은 모두 제외하여, 새로운 구조 및 작용기전을 가진 화합물만 선별하였다.
임균(N. gonorrhoeae) 표적 항균활성 화합물 ‘NG1’ 발굴 : 화합물 조각 구조-기반 설계 (fragment-based approach)
4,500만 개로 구성된 화합물 조각 구조 라이브러리 (fragment library)에 대하여 임질균 활성 예측 모델(Chemprop model)로 검색하여 활성을 가질 것으로 예상되는 화합물 조각 구조 360만 개를 선별하고 분석한 결과 “F1”이라고 하는 조각 구조가 항균 활성의 핵심 조각 구조라는 것을 알아내고, F1 조각 구조에서 시작하여 두 종류의 생성형 AI 알고리즘 ‘CReM’과 ‘F-VAE(Fragment-based VAE)’ 모델을 이용하여 여러 가지 원소들을 반복적으로 추가, 변형하면서 약 700만 개의 새로운 활성 예상 화합물을 생성하였다. 이들 중에서 기존 항생제와 구조적으로 유사한 화합물이나 독성이 예상되는 화합물은 모두 제외하고 실제 합성 가능성까지 고려하여 최종적으로 ‘NG1’으로 명명된 화합물을 선택하여 합성하고 활성검색을 수행한 결과 ‘NG1’화합물은 임질균(N. gonorrhoeae)에 대하여 우수한 항균활성 (MIC: 0.5ug/mL) 효과를 보였으며 특별한 독성을 나타내지도 않았다. 또한 ‘NG1’ 화합물은 실제 mouse 동물실험에서도 임질균을 효과적으로 억제한다는 것을 확인하였다.
NG1의 항균작용 메커니즘의 연구결과, NG1은 박테리아 세포막 성분인 LOS(lipooligosacchride)의 생합성 및 전달에 중요한 역할을 하는 단백질인 ‘LptA’를 표적으로 삼아 세포막 합성을 방해하는 독특한 메커니즘을 통해 항균 작용하는 것으로 밝혀졌다.
MRSA 표적 항균활성 화합물 ‘EN1’ 발굴 : 화합물 조각 구조-기반 설계 (fragment-based design)
MRSA 표적 항균활성 화합물을 발굴하기 위하여, 먼저 약 40,000개 화합물의 실제 활성데이터로 미리 학습(훈련)된 활성 예측 모델(Chemprop model)을 사용하여 4,500만개의 화합물 조각 구조 라이브러리(fragment library)에 대한 활성 검색을 수행하여 MRSA 활성 조각 구조 43만 개를 선별하고, 선별된 활성 조각 구조를 두 가지의 생성형 AI 알고리즘 ‘CReM’과 ‘VAE’을 이용하여 항균 활성 예상 화합물을 생성하였다. 이 중에서 기존 항생제와 구조적으로 유사한 화합물, 물성이 좋지 않은 화합물, 그리고 독성이 예상되는 화합물은 모두 제외하고 최종적으로 선별되어 실제로 합성한 화합물 ‘EN1’은 MRSA(methicillin-resistant S. aureus) 및 MSSA(methicillin-susceptible S. aureus)에 대하여 우수한 항균활성 (MIC: 8ug/mL) 효과를 보였고 예상대로 특별한 독성도 나타내지 않았다.
MRSA 표적 항균활성 화합물 ‘DN1’ 발굴 : 비제약 설계 (unconstrained de novo design)
MRSA 표적 항균활성 화합물을 발굴하기 위한 두 번째 접근법은 AI가 MRSA를 표적으로 단일 원자로부터 자유롭게 분자를 설계하도록 했다 (unconstrained de nove approach). 이 방식은 특정 조각 구조를 포함해야 한다는 제약 없이, 단지 원자들이 화학적으로 타당한 방식으로 결합하는 규칙만을 적용해 반복적으로 여러가지 원소를 추가하고 변형해 가면서 두 종류의 생성형 AI 알고리즘 ‘CReM’과 ‘JT-VAE(junction tree VAE)’ 모델을 사용하여 2,900만 개의 항균 활성 예상 화합물을 생성하였다. 생성된 화합물에서 예측 물성(drug-like)이 좋지 않은 화합물, 독성이 예상되는 화합물, 그리고 기존 항생제와 구조적으로 유사한 화합물은 모두 제외하고 합성 가능성 (RAscore & ASKCOS retrosynthesis prediction tool)까지 고려하여 최종적으로 선별된 20개 화합물을 vendor에서 구입하여 MRSA 및 MSSA에 대한 항균 활성을 측정하였다. 이 중에서 6종의 화합물(DN1-DN6)이 우수한 항균 활성을 보였고 가장 높은 활성을 보인 ‘DN1’ 화합물의 MIC = 4ug/mL 이었다. 또한 ‘DN1’ 화합물은 10가지 이상의 다제내성 그람양성균에 대해서도 우수한 활성 효과를 나타내었다. 특이하게도 4종의 화합물은 임질균(N. gonorrhoeae)에 대해서도 MIC<8ug/mL의 항균 활성을 나타내었다.
‘DN1’ 화합물은 MRSA 피부감염 mouse 동물 모델에서도 대조 약제로 사용된 후시딘(Fucidin, fusidic acid)과 유사한 정도의 활성을 나타내었다.
결론적으로, 본 연구를 통하여 콜린스 교수 연구진은 “항균 활성”, “예상 독성” 및 “약물 특성” (drug-like property)을 고려하면서 새로운 항균 활성 화합물을 생성할 수 있는 두 가지 생성형 AI 플랫폼을 개발하여 대표적 다제내성 병원군인 임질균과 MRSA를 억제할 수 있는 새로운 구조 및 작용기전을 가지는 항생제 후보물질을 성공적으로 개발할 수 있었다.
본 연구에서 발굴한 NG1 및 DN1 화합물은 콜린스 교수가 공동 설립한 비영리 연구단체인 파레 바이오(Phare Bio)에 이전하여 전임상을 위한 추가적인 연구를 진행할 예정이다. 또한, 연구팀은 이번에 개발한 AI 플랫폼을 항생제뿐만 아니라 다른 질병 치료제 개발연구에도 활용할 계획이라고 밝혔다.
작성: 이현규(한국화합물은행)
참고자료- Generative AI models build new antibiotics starting from a single atom. Fierce Biotec. By Darren Incorvaia Aug 14, 2025. (바로가기)
- A generative deep learning approach to de novo antibiotic design. Krishnan et al., Cell 188, October 16, 2025. (바로가기)
- Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning. Nature volume 626, 177–185, 2024. (바로가기)
- Leveraging artificial intelligence in the fight against infectious diseases. Science Vol 381, Issue 6654, 164-170, 2023. (바로가기)