신약 재창출 (Drug Repurposing) 연구를 위한 공개 (open-access) 화합물 라이브러리 3종 소개 (ReFRAME DB, Drug Repurposing Hub, 임상화합물 라이브러리)

전통적인 신약개발에서 하나의 약물을 개발하여 시장에 출시하기까지는 평균적으로 10년 이상의 시간과 2~3조원 이상의 비용이 소요된다. 전임상시험을 통과하고 임상단계에 진입한 후보물질 중 최종 승인을 받아 시장에 출시되는 비율은 약 10%에 지나지 않는다. 임상단계에서 탈락한 물질의 절반 이상이 약효 문제보다는 인체 내에서의 안전성(safety) 및/또는 약동력학(pharmacokinetics) 문제 때문인 것으로 보고되어 있다.

신약 재창출 (또는 약물 재창출, Drug Repurposing) 연구는 인간에 대한 안전성이 입증된 시판 약물이나 임상 1~3 시험에서 (어느 정도) 안전성이 확인된 약물을 대상으로 새로운 용도(질병 치료제)로서의 사용 가능성을 찾는 신약개발 연구 방법이다.

신약 재창출 연구는 약물의 안전성이 입증된 상태에서 진행되기 때문에 전통적인 신약개발에 비해 시간과 자원, 노력 그리고 비용을 크게 줄일 수 있고 성공 확률도 전통적인 신약개발에 비해 상당히 높다.

이러한 신약 재창출 연구의 중요성에 따라 약물 재창출 연구에 필요한 약물의 선정, 타겟 단백질, 적응증 및 약물의 작용 경로 등에 대해 포괄적인 데이터를 제공하는 database 및 portal이 많이 등장하였고, AI 기술 등을 이용하여 대규모 데이터 분석을 통하여 신약 후보 물질 발굴 및 적응증 확대 등의 신약 재창출 연구가 많이 시도되고 있다.

그러나 대부분의 약물 재창출 DB는 정보만 제공할 뿐 새로운 적응증을 탐색하기 위한 약효검증 시험에 사용할 수 있는 실물 화합물 라이브러리를 제공하지는 않는다.

새로운 적응증의 발견을 위한 약효검증 시험 (HTS 또는 HCS)에 바로 사용할 수 있는, 안정성이 검증된 대량의 (시판 및 임상 단계에 있는) 화합물에 대한 정보를 수집하여 체계적으로 분류하고 화합물을 확보하여 “실물 화합물을 제공“하는 대표적인 공개 (open-access) 신약 재창출 (Drug Repurposing) 화합물 라이브러리 3종을 소개한다.

 

1. ReFRAME Repurposing Library (Scripps Research Institute)
2. Drug Repurposing Hub (Broad Institute of MIT and Harvard)
3. 임상화합물 라이브러리 (한국화합물은행)

 

1.  ReFRAME Repurposing Library (Scripps Research Institute)

• ReFRAME (Repurposing, Focused Rescue, and Accelerated Medchem)
• 제공기관: Scripps Research Institute
• 화합물 구성: 시판 및 임상 단계에 있는 ”실물 화합물 약 13,000종“과 각 화합물에 대한 상세한 정보 제공
• 화합물 신청: 라이브러리 화합물은 ReFRAME Repurposing Library 홈페이지에서 신청가능 (바로가기) 
• 특징
  • 시판 약물 또는 임상시험을 거치거나 상당한 전임상 프로파일링을 거친 거의 모든 저분자 화합물을 포함하는 동급 최고의 약물 재창출 라이브러리. 임상시험 데이터가 있는 약물뿐만 아니라 전임상 in vivo 동물실험에서 긍정적인(positive) 약효(efficacy) and/or 독성(toxicity) data가 있는 약물도 포함 (전체의 약 3%)
  • 구매 가능 화합물 (60%)뿐만 아니라 판매되지 않는 화합물 약 5,000종(40%)은 직접 합성하여 포함 (다른 공개 컬렉션에는 없는 화합물. 12%는 PubChem에도 없는 구조 화합물임)
  • 가장 많은 화합물 (13,289종)로 구성된 약물 재창출 화합물 라이브러리. (시판 약물 38%, 임상 1~3 단계 화합물 59%, 전임상 화합물 3%로 구성) 매년 계속 업데이트
• 라이브러리 화합물 구성 기준 및 방법
  • 시판 약물 및 임상 단계에 있는 화합물에 관한 정보를 가장 많이 활용되는 글로벌 약물 관련 유료 정보 DB 3곳 [Clarivate Cortellis (바로가기), Citeline Pharmaprojects (바로가기), GVK Excelra GoStar (Global Online Structure Relationship Database, 바로가기)]에서 종합적으로 수집하고 체계적으로 분석하여 라이브러리 구성에 포함될 화합물(약물) 선정 및 구조 확인 (방대한 저널, 특허, 학회 발표자료 모두 포함)
  • 제외 화합물: 진단제(diagnostic agents), 동위원소 표지 화합물, 약물 내성 조절제(chemosensitizers)
  • vendor에서 판매되는 대상 화합물 약 6,500종 구매, 구매 불가능 화합물 약 4,194종은 CRO를 통하여 직접 합성
  • 화합물 품질 검증 (QC) : 모든 화합물들의 품질 (identity & purity)을 LC-MS and/or 1H-NMR 분석을 통하여 순도 >95% 화합물만 라이브러리에 포함

 

2.  Drug Repurposing Hub (Broad Institute of MIT and Harvard)

• 제공기관: Broad Institute
• 화합물 구성: 시판 및 임상 단계에 있는 ”실물 화합물 약 7,000종“과 각 화합물에 대한 상세한 정보 제공 (drug library & information resource)
• 화합물 신청: 라이브러리 화합물은 Drug Repurposing Hub 홈페이지에서 신청가능 (바로가기)
• 특징
  • 각각의 화합물에 대한 자세한 정보 주석 포함 (약물명, 화학구조, 임상 단계, 작용기작, 타겟 단백질, 질병분류, 허가 적응증, 순도, 구매처 정보, 외부정보 링커 등 10가지 정보)
  • 2025년 현재 총 6,798종 화합물로 구성 (시판 약물 2,427종, 임상 1~3 단계 화합물 1,966종, 출시후 철회된 약물 95종, 전임상 단계 화합물 2,310종). 매년 계속 업데이트.
• 라이브러리 화합물 구성 기준 및 방법
  • 시판 약물 및 임상 1~3 단계에 있는 화합물에 관한 정보를 권위 있는 글로벌 약물 개발 관련 정보 DB (DrugBank, Cortellis, NCATS NPC, Citeline Pharmaprojects 등)로부터 종합적으로 수집하고 체계적으로 분석하여 신약 재창출 라이브러리 구성에 포함될 화합물(약물)들 검증 및 구조 확인.
  • 70 여개 vendor에서 판매되는 대상 화합물 구매 (규제 화합물 제외)
  • 화합물 품질 검증 (QC) : 구매 화합물들의 품질 (identity & purity)을 UPLC-MS 등을 통하여 순도 >85% 화합물만 선정하여 라이브러리 구성
  • 각각의 화합물에 대한 자세한 정보 포함 (약물명, 화학구조, 임상 단계, 작용기작, 타겟 단백질, 질병분류, 허가 적응증, 순도, 구매처 정보, 외부정보 링커 등 10가지 정보)

 

3.  임상화합물 라이브러리 (한국화합물은행)

• 제공기관: 한국화합물은행
• 화합물 구성: 국내 신약 재창출 연구를 지원하기 위하여 시판약물 1,280종, 임상 1~3 단계 약물 1,805종 (출시되었다가 철수된 약물 포함)을 확보하여 총 3,085종으로 “임상화합물 라이브러리”를 구성하여 각 화합물의 상세 정보와 함께 국내 연구자들에게 무상으로 제공하고 있다.
• 화합물 신청: 한국화합물은행 홈페이지에서 신청 가능 (바로가기) 

 

작성: 이현규(한국화합물은행)

참고자료

• The Drug Repurposing Hub: a next-generation drug library and information resource. Nature Medicine. 23, 405–408, 2017.  (바로가기)
• The ReFRAME library as a comprehensive drug repurposing library and its application to the treatment of cryptosporidiosis. PNAS. 115(42), 10750–10755, October 16, 2018.  (바로가기)